Sebuah target telah ditemukan untuk menetralkan protein beracun pada penyakit Parkinson

Peneliti dari UAB (Universitas Otonom Barcelona) telah mengidentifikasi situs dalam agregat awal protein alfa-sinuklein yang dapat ditargetkan untuk mencegah dari menjadi fibril amiloid beracun yang terakumulasi di otak penderita penyakit Parkinson.

Penemuan ini baru-baru ini dipublikasikan dalam Journal of the American Chemical Society dalam sebuah studi yang memperdalam pemahaman tentang sifat struktural agregat awal ini, atau oligomer, dan membuka pintu bagi pengembangan strategi terapi baru untuk menonaktifkannya.

Studi ini dilakukan oleh ilmuwan Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols dan Irantzu Palhares dari Institut Bioteknologi dan Biomedik (IBB) dan Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler.

Agregasi alfa-sinuklein merupakan ciri khas penyakit Parkinson dan sinukleinopati lainnya. Ini adalah proses dinamis di mana protein tersebut merakit diri untuk membentuk oligomer yang akhirnya berkembang menjadi fibril amiloid toksik yang terakumulasi di otak pasien.

Oligomer alfa-sinuklein memainkan peran kunci dalam perkembangan dan progresi penyakit dan karenanya merupakan target terapeutik dan diagnostik yang menjanjikan, terutama pada tahap awal penyakit. Namun, sifatnya yang sementara dan sangat dinamis membatasi studi tentang strukturnya dan mempersulit pengembangan terapi yang ditujukan untuk memblokirnya.

Dalam penelitian sebelumnya, para ilmuwan menemukan bahwa molekul kecil, peptida bakteri PSMα3, menghambat agregasi alfa-sinuklein dengan mengikat oligomer, memblokir transisi fibril, dan menghambat neurotoksisitas. Dalam penelitian ini, mereka menentukan di mana, bagaimana, dan kapan pengikatan ini terjadi pada oligomer, mengidentifikasi wilayah kunci untuk proses konversi struktural yang terkait dengan patogenesis penyakit Parkinson.

"Kami telah mengidentifikasi struktur urutan yang diperlukan untuk mengubah oligomer menjadi fibril, sehingga membuka bidang baru untuk pengembangan molekul yang menargetkan oligomer. Dengan menggunakan area ini, kami dapat mengembangkan molekul baru yang meniru sifat PSMα3 dengan banyak afinitas dan potensi yang lebih besar" jelas Ventura, direktur Kelompok Penelitian Penyakit Lipat dan Konformasi Protein di IBB dan koordinator penelitian.

Dengan menggabungkan analisis struktural, biofisik, dan biokimia, para peneliti menemukan bahwa PSMα3 bekerja dengan mengikat salah satu ujung alpha-synuclein (N-terminus), yang mengatur proses konversi oligomer menjadi fibril. Saat terikat, peptida menutupi dua wilayah kecil protein yang berdekatan, P1 dan P2, yang terbukti penting untuk transisi patologis ini.

"Wilayah ini adalah target terapi yang ideal karena hanya dikenali oleh peptida pada oligomer; hal ini memungkinkan kita menargetkan agregat tanpa memengaruhi bentuk monomer fungsional alfa-sinuklein, yang penting untuk fungsi otak normal," kata Ventura.

hal>

Penelitian ini juga memiliki implikasi untuk memajukan pemahaman kita tentang mekanisme molekuler penyakit Parkinson yang diturunkan. Bentuk ini, yang biasanya menyerang orang-orang pada usia lebih muda, sering dikaitkan dengan mutasi yang terletak di wilayah P2 alpha-synuclein, seperti mutasi G51D, yang menyebabkan salah satu bentuk penyakit paling agresif.

Para peneliti telah menunjukkan bahwa mutasi G51D di wilayah kritis yang teridentifikasi menyebabkan fluktuasi konformasi yang memperlambat transformasi oligomer menjadi fibril. Perlambatan ini mengakibatkan akumulasi oligomer beracun yang berumur panjang, yang diproses secara tidak efektif oleh pendamping molekuler yang mencoba memilah oligomer tersebut.

"Penemuan kami dapat mengarah pada pengembangan peptida spesifik yang dapat menargetkan bentuk alfa-sinuklein yang bermutasi ini, dan oleh karena itu merupakan pendekatan terapi yang dipersonalisasi bagi mereka yang menderita penyakit Parkinson yang diturunkan. Kami sedang berupaya mengembangkan molekul-molekul ini" kata Ventura.