Sel kanker langsung mengaktifkan produksi energi ketika DNA tertekan dan rusak

Sel kanker langsung mengaktifkan respons kaya energi terhadap tekanan fisik, menurut sebuah studi yang diterbitkan dalam jurnal Nature Communications. Ledakan energi ini merupakan manifestasi pertama yang terdokumentasi dari mekanisme perlindungan yang membantu sel memperbaiki DNA yang rusak dan bertahan hidup dalam kondisi tubuh manusia yang sempit.

Temuan ini membantu menjelaskan bagaimana sel kanker bertahan hidup dalam lingkungan mekanis yang kompleks, seperti merayap melalui lingkungan mikro tumor, menembus pembuluh darah berpori, atau mengatasi guncangan dalam aliran darah. Penemuan mekanisme ini dapat mengarah pada strategi baru untuk "menjangkarkan" sel kanker sebelum menyebar.

Para peneliti di Pusat Regulasi Genomik (CRG) di Barcelona menemukan hal ini menggunakan mikroskop khusus yang mampu memeras sel hidup hingga selebar tiga mikron – sekitar tiga puluh kali lebih kecil dari diameter rambut manusia. Mereka mengamati bahwa dalam hitungan detik setelah dikompresi, mitokondria dalam sel HeLa langsung menuju permukaan nukleus dan mulai memompa ATP ekstra, sumber energi molekuler sel.

"Hal ini memaksa kita untuk memikirkan kembali peran mitokondria dalam tubuh manusia. Mereka bukan sekadar baterai statis yang memberi daya pada sel, melainkan 'penyelamat' cerdas yang dapat dipanggil dalam keadaan darurat ketika sel benar-benar mencapai batas kemampuannya," ujar Dr. Sarah Sdelchy, salah satu penulis studi tersebut.

Mitokondria membentuk "cahaya" yang begitu pekat di sekitar nukleus sehingga nukleus terjepit ke dalam. Fenomena ini diamati pada 84 persen sel kanker HeLa yang terkompresi, dibandingkan dengan hampir nol pada sel yang mengambang dan tidak terkompresi. Para peneliti menyebut struktur ini NAM, singkatan dari mitokondria terkait nukleus.

Untuk mengetahui aktivitas NAM, para peneliti menggunakan sensor fluoresensi yang menyala ketika ATP memasuki nukleus. Sinyal meningkat sekitar 60% hanya tiga detik setelah sel ditekan.

"Ini adalah tanda yang jelas bahwa sel-sel beradaptasi dengan stres dan mengkonfigurasi ulang metabolisme mereka," jelas Dr. Fabio Pezzano, rekan penulis pertama penelitian tersebut.

Eksperimen lebih lanjut menunjukkan mengapa peningkatan energi ini penting. Kompresi mekanis menekan DNA, memutus untaian, dan membuat genom kusut. Sel membutuhkan kompleks perbaikan yang bergantung pada ATP untuk melemahkan struktur DNA dan mengatasi kerusakan. Sel yang terkompresi dan menerima ATP ekstra memperbaiki DNA mereka dalam hitungan jam, sementara sel tanpa ATP ekstra berhenti membelah secara normal.

Untuk mengonfirmasi signifikansi mekanisme ini pada penyakit ini, para peneliti juga memeriksa biopsi tumor payudara dari 17 pasien. Halo NAM teramati pada 5,4% nukleus di tepi invasif tumor, dibandingkan dengan 1,8% di inti padat — perbedaan tiga kali lipat.

"Fakta bahwa kami menemukan tanda ini pada jaringan pasien menegaskan signifikansinya di luar laboratorium," jelas Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, rekan penulis pertama studi tersebut.

Para peneliti juga berhasil mempelajari mekanisme seluler yang memungkinkan "banjir" mitokondria. Filamen aktin—benang protein yang sama yang memungkinkan otot berkontraksi—membentuk cincin di sekitar nukleus, dan retikulum endoplasma menarik "perangkap" yang menyerupai jaring tersebut. Studi menunjukkan bahwa susunan gabungan ini secara fisik menahan NAM di tempatnya, membentuk "halo". Ketika para peneliti mengobati sel-sel tersebut dengan latrunculin A, obat yang mengganggu aktin, pembentukan NAM menghilang dan kadar ATP menurun drastis.

Jika sel-sel metastasis bergantung pada ledakan ATP terkait NAM, maka obat-obatan yang mengganggu perancah dapat membuat tumor kurang invasif tanpa meracuni mitokondria itu sendiri atau memengaruhi jaringan sehat.

"Respons stres mekanis merupakan kerentanan sel kanker yang kurang dipahami, namun dapat membuka pendekatan terapeutik baru," kata Dr. Verena Ruprecht, salah satu penulis studi tersebut.

Meskipun penelitian ini berfokus pada sel kanker, para penulis menunjukkan bahwa hal ini kemungkinan merupakan fenomena universal dalam biologi. Sel imun yang melewati kelenjar getah bening, proses pertumbuhan neuron, dan sel embrionik selama morfogenesis semuanya mengalami stres fisik yang serupa.

"Ketika sel berada di bawah tekanan, lonjakan energi ke nukleus kemungkinan besar melindungi integritas genom," simpul Dr. Sdelchi. "Ini merupakan tingkat regulasi yang benar-benar baru dalam biologi sel, yang mewakili perubahan mendasar dalam pemahaman kita tentang bagaimana sel bertahan dari tekanan fisik."