Setelah Pengangkatan Kantung Empedu: Bagaimana Mikroba dan Asam Empedu Mendorong Usus Menuju Kanker

Pengangkatan kantong empedu (kolesistektomi) telah lama dianggap sebagai "rutinitas yang aman". Namun, sebuah studi baru di Nature Communications mengungkap jalur biologis yang membantu menjelaskan mengapa beberapa pasien memiliki peningkatan risiko kanker kolorektal (KKR) setelah operasi. Intinya: setelah kolesistektomi, profil mikrobiota dan asam empedu berubah; hal ini menekan jalur pensinyalan FXR, "melepaskan" β-catenin - dan mempercepat tumorigenesis di usus besar. Lebih lanjut, agonis FXR, asam obetikolik (OCA), "mematahkan" kaskade ini pada model tikus.

Latar Belakang Penelitian

Kolesistektomi adalah salah satu operasi perut paling umum di dunia, dan untuk waktu yang lama dianggap "netral metabolik": membuang "cadangan" empedu - dan kita tetap hidup. Namun, pengamatan epidemiologis menunjukkan hal lain: pada beberapa orang, risiko kanker kolorektal (KKR) meningkat bertahun-tahun setelah operasi. Mengapa hal ini terjadi masih belum jelas. Kandidat yang secara biologis masuk akal untuk peran "mediator" tampaknya adalah asam empedu dan mikrobiota usus: pengangkatan kantong empedu mengubah ritme dan komposisi empedu yang masuk ke usus, dan oleh karena itu, ekologi komunitas mikroba, yang menjadi dasar peradangan, penghalang, dan jalur pensinyalan lokal di epitel.

Asam empedu bukan hanya "pengemulsi" lemak, tetapi molekul seperti hormon yang berinteraksi dengan reseptor nuklir FXR dan melalui itu mengatur proliferasi, respons imun, dan protein penghalang. Pergeseran dalam kumpulan mereka setelah kolesistektomi secara teoritis dapat "mematikan" FXR dan dengan demikian membuka jalan bagi kaskade proliferatif - terutama transkripsi yang bergantung pada β-catenin. Secara paralel, perubahan empedu memilih spesies yang resisten terhadap garam empedu (misalnya, Ruminococcus gnavus ) dan menekan komensal yang lebih "lunak" (seperti Bifidobacterium breve ), yang selanjutnya menarik profil metabolit ke arah asam empedu terkonjugasi (GUDCA/TUDCA) dengan efek pensinyalan yang berbeda.

Hingga makalah ini, teka-teki tersebut belum tersusun dengan baik: terdapat asosiasi dan potongan mekanistik yang berbeda, tetapi "jembatan" langsung antara pembedahan—melalui mikrobiota dan asam empedu—dengan percepatan karsinogenesis kolon belum ada. Para penulis Nature Communications menghubungkan titik-titiknya: mereka menunjukkan bahwa kolesistektomi meningkatkan tumorigenesis pada tikus, bahwa mikrobiota dan kumpulan asam empedu yang berubah pada pasien pascaoperasi mereproduksi efek ini ketika ditransfer ke model, dan bahwa kaitan utamanya adalah supresi sinyal FXR dengan pemecahan kompleksnya dengan β-catenin. Lebih lanjut, aktivasi farmakologis FXR dengan agonis asam obetikolik mengganggu kaskade dan melemahkan pertumbuhan tumor dalam model.

Konteks praktisnya masih belum jelas: kohort manusia kecil dan model tikus tidak sepenuhnya meniru kanker kolorektal manusia. Namun, jalur kolesistektomi → disbiosis/asam empedu → ↓FXR → ↑β-catenin memberikan penjelasan untuk sinyal epidemiologi yang telah lama ada dan menguraikan target yang dapat diuji, mulai dari skrining dan intervensi mikrobioma hingga kemoprevensi yang ditargetkan FXR dalam uji klinis.

Hal terpenting secara singkat

• Pada dua onkomodel tikus (AOM/DSS dan APC^min/+), kolesistektomi meningkatkan tumorigenesis: lebih banyak fokus, proporsi displasia derajat tinggi dan adenokarsinoma lebih tinggi. Fungsi barier terganggu (↓ZO-1, Okludin), dan peradangan meningkat (↑IL-1β, TNF-α).
• Pada manusia setelah operasi (n=52) dan pada model tikus paralel, Bifidobacterium breve menurun dan Ruminococcus gnavus meningkat - dua strain dengan efek berlawanan pada tumorigenesis.
• Kumpulan asam empedu berubah: pada pasien ↑bentuk terkonjugasi; GUDCA (pada manusia) dan TUDCA (pada tikus) terutama menonjol.
• Transplantasi tinja dari pasien yang menjalani kolesistektomi ke tikus meningkatkan jumlah dan "keganasan" tumor; ko-housing dan kolonisasi soliter mengonfirmasi peran mikrobiota.
• Mekanisme: Akumulasi GUDCA/TUDCA → Inhibisi FXR → Pemecahan kompleks FXR/β-catenin → Peningkatan regulasi β-catenin/TCF4 → MYC → Akselerasi CRC. Agonis FXR (OCA) “menghilangkan” efek tersebut.

Setelah pengangkatan kantong empedu, empedu memasuki usus secara berbeda - secara fraksional dan lebih sering. Hal ini memberi makan mikroba yang resisten terhadap empedu (seperti R. gnavus ) dan menekan mikroba yang "lunak" (seperti B. breve ). Beberapa bakteri menggunakan 7β-HSDH untuk menghasilkan TUDCA/GUDCA, sementara yang lain, seperti B. breve, mendekonjugasikan asam empedu melalui BSH. Hasilnya adalah "koktail" asam empedu yang bergeser menekan FXR (reseptor inti untuk asam empedu di usus/hati), dan jalur β-catenin mendapatkan keuntungan.

Cara pengujiannya (langkah demi langkah)

• AOM/DSS dan APC^min/+: lebih banyak tumor/lesi parah setelah operasi; dikonfirmasi oleh kolonoskopi, histologi, Ki-67, protein penghalang dan penanda CEA/CA19-9.
• Antibiotik → FMT: Setelah "penghilangan" flora, transplantasi feses dari pasien kolesistektomi menyebabkan karsinogenesis yang lebih parah daripada dari donor sehat.
• Kolonisasi tunggal: B. breve mengurangi dan R. gnavus meningkatkan tumorigenesis; resistensi R. gnavus terhadap garam empedu dikonfirmasi secara in vitro.
• Metagenomik dan metabolomik: pada manusia ↓α-diversitas; spesies sinyal - B. breve (turun) dan R. gnavus (naik). Dalam feses/serum - pergeseran ke GUDCA/TUDCA dan ↑proporsi asam terkonjugasi.
• Biokimia enzim: Aktivitas BSH ( B. breve ) dan 7β-HSDH ( R. gnavus ) dikaitkan dengan kadar GUDCA/TUDCA; inhibitor farmakologis dan penambahan asam itu sendiri mengubah tingkat keparahan model.
• Molekuler: RNA-seq dan co-IP menunjukkan bahwa GUDCA/TUDCA mengganggu kompleks FXR/β-catenin, meningkatkan transkripsi target β-catenin; OCA menangkal hal ini.

Catatan klinisnya bersifat hati-hati. Dalam kohort manusia kecil (52 pasca-operasi vs. 45 kontrol), terdapat 2 kasus kanker kolorektal (KKR) selama masa tindak lanjut pada 4 dan 6 tahun setelah kolesistektomi - perbedaannya tidak signifikan secara statistik, tetapi "peta jalan" mekanistik mikroba dan asam empedu menjelaskan mengapa risiko KKR pasca-operasi tampak lebih tinggi dalam meta-analisis yang lebih besar.

Apa arti hal ini bagi praktik (tanpa “pengobatan mandiri” untuk saat ini):

• Untuk pasien setelah kolesistektomi, ikuti pedoman skrining CRC standar (kolonoskopi sesuai usia/risiko) dan diskusikan faktor individual dengan dokter Anda.
• Para peneliti dan dokter harus mempertimbangkan sumbu mikrobiota-asam empedu-FXR sebagai target pencegahan/terapi; Agonis FXR (misalnya, OCA) telah menunjukkan efek perlindungan pada tikus, tetapi RCT diperlukan pada manusia.
• Pendekatan diet/mikrobioma (probiotik spesifik strain seperti B. breve ) tampaknya logis, tetapi belum ada bukti yang merekomendasikannya.

Keterbatasan yang dibicarakan oleh penulis secara jujur

• Bagian manusianya kecil; perbedaan dalam CRR tidak mencapai signifikansi.
• Model tikus (AOM/DSS, APC^min/+) tidak sepenuhnya mereplikasi CRC manusia.
• Perbedaan spesies dalam asam empedu (pada manusia, bentuk glisin lebih umum, pada tikus, bentuk taurin) mempersulit pemindahan kesimpulan.
• Titik intervensi (probiotik, penghambat enzim, agonis FXR) memerlukan uji klinis untuk keamanan dan kemanjuran.

Ringkasan

Penelitian ini dengan rapi menyusun teka-teki: setelah pengangkatan kantong empedu, disbiosis + pergeseran asam empedu → supresi FXR → percepatan pertumbuhan tumor usus. Ini bukan alasan untuk panik, melainkan alasan untuk skrining yang tepat dan studi klinis baru tentang modulasi aksis "mikrobiota-asam empedu-FXR".

Sumber: Tang B. dkk. Disbiosis mikrobiota usus akibat kolesistektomi memperburuk tumorigenesis kolorektal. Nature Communications (diterbitkan 16 Agustus 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8