Sistem pengiriman obat loop tertutup dapat meningkatkan kemoterapi

Saat pasien kanker menjalani kemoterapi, dosis sebagian besar obat dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh pasien. Indikator ini diperkirakan menggunakan persamaan yang menggantikan tinggi dan berat badan pasien. Persamaan ini dirumuskan pada tahun 1916 berdasarkan data dari sembilan pasien saja.

Pendekatan pemberian dosis yang sederhana ini tidak memperhitungkan faktor lain dan dapat mengakibatkan pasien diberi resep obat terlalu banyak atau terlalu sedikit. Akibatnya, beberapa pasien mungkin mengalami toksisitas yang berlebihan atau kurangnya efektivitas dari kemoterapi yang mereka jalani.

Untuk meningkatkan keakuratan dosis kemoterapi, para insinyur MIT telah mengembangkan pendekatan alternatif yang memungkinkan dosis disesuaikan untuk setiap pasien. Sistem mereka mengukur jumlah obat dalam tubuh pasien, dan data ini dimasukkan ke dalam pengontrol, yang dapat menyesuaikan kecepatan infus.

Pendekatan ini dapat membantu mengkompensasi perbedaan farmakokinetik obat yang disebabkan oleh komposisi tubuh, kecenderungan genetik, toksisitas organ akibat kemoterapi, interaksi dengan obat dan makanan lain, dan fluktuasi sirkadian pada enzim yang bertanggung jawab untuk memecah obat kemoterapi, kata para peneliti.

"Dengan menyadari kemajuan dalam pemahaman bagaimana obat dimetabolisme dan menerapkan alat teknik untuk menyederhanakan pemberian dosis yang dipersonalisasi, kami yakin kami dapat membantu mengubah keamanan dan efektivitas banyak obat," kata Giovanni Traverso, asisten profesor teknik mesin di MIT dan ahli gastroenterologi di rumah sakit. Brigham and Women's Hospital dan penulis senior penelitian ini.

Louis DeRidder, seorang mahasiswa pascasarjana MIT, adalah penulis utama makalah yang diterbitkan di Med.

Pemantauan berkelanjutan

Dalam studi ini, para peneliti berfokus pada obat yang disebut 5-fluorouracil, yang digunakan untuk mengobati kanker kolorektal dan jenis kanker lainnya. Obat ini biasanya diberikan dalam jangka waktu 46 jam dan dosis ditentukan menggunakan formula berdasarkan tinggi dan berat badan pasien, yang memberikan perkiraan luas permukaan tubuh.

Namun, pendekatan ini tidak memperhitungkan perbedaan komposisi tubuh, yang dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh, atau variasi genetik yang mempengaruhi metabolismenya. Perbedaan ini dapat menimbulkan efek samping yang berbahaya jika penggunaan obatnya terlalu banyak. Jika obatnya tidak cukup, mungkin tidak membunuh tumor seperti yang diharapkan.

"Orang dengan luas permukaan tubuh yang sama mungkin memiliki tinggi dan berat badan yang sangat berbeda, massa otot atau genetika yang berbeda, namun selama tinggi dan berat badan yang dimasukkan ke dalam persamaan ini memberikan luas permukaan tubuh yang sama, maka dosisnya sama," kata DeRidder, kandidat PhD di bidang teknik medis dan program fisika medis di Program Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Kesehatan Harvard-MIT.

Faktor lain yang dapat mengubah jumlah obat dalam darah pada waktu tertentu adalah fluktuasi sirkadian enzim yang disebut dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), yang memecah 5-fluorouracil. Ekspresi DPD, seperti banyak enzim lain dalam tubuh, diatur oleh ritme sirkadian. Dengan demikian, degradasi DPD 5-FU tidak konstan, tetapi bervariasi tergantung waktu. Ritme sirkadian ini dapat menyebabkan fluktuasi sepuluh kali lipat jumlah 5-fluorourasil dalam darah pasien selama pemberian infus.

"Dengan menggunakan luas permukaan tubuh untuk menghitung dosis kemoterapi, kami mengetahui bahwa dua orang dapat memiliki toksisitas yang sangat berbeda dari 5-fluorouracil. Satu pasien dapat menjalani siklus pengobatan dengan toksisitas minimal dan kemudian siklus dengan toksisitas yang sangat buruk. Ada yang berubah dalam cara ini pasien memetabolisme kemoterapi dari satu siklus ke siklus berikutnya. Metode pemberian dosis kami yang sudah ketinggalan zaman tidak dapat menangkap perubahan ini, dan akibatnya pasien menderita,” kata Douglas Rubinson, ahli onkologi klinis di Dana-Farber Cancer Institute dan penulis makalah ini.

Salah satu cara untuk mencoba mengimbangi variabilitas dalam farmakokinetik kemoterapi adalah strategi yang disebut pemantauan obat terapeutik, di mana pasien memberikan sampel darah di akhir satu siklus pengobatan. Setelah sampel ini dianalisis untuk konsentrasi obat, dosisnya dapat disesuaikan, jika perlu, pada awal siklus berikutnya (biasanya setelah dua minggu untuk 5-fluorouracil).

Pendekatan ini telah terbukti menghasilkan hasil yang lebih baik bagi pasien, tetapi belum digunakan secara luas untuk kemoterapi seperti 5-fluorouracil.

Para peneliti MIT ingin mengembangkan jenis pemantauan yang serupa, tetapi dengan cara otomatis yang dapat mempersonalisasi dosis obat secara real time, yang dapat menghasilkan hasil yang lebih baik bagi pasien.

Dalam sistem loop tertutup mereka, konsentrasi obat dapat dipantau secara terus-menerus dan informasi ini digunakan untuk secara otomatis menyesuaikan laju infus obat kemoterapi untuk mempertahankan dosis dalam kisaran target.

Sistem loop tertutup ini memungkinkan dosis obat dipersonalisasi untuk memperhitungkan ritme sirkadian dari perubahan kadar enzim metabolisme obat, serta setiap perubahan dalam farmakokinetik pasien sejak perawatan terakhir, seperti organ yang diinduksi kemoterapi toksisitas.

Untuk membuat dosis kemoterapi lebih tepat, teknisi MIT telah mengembangkan cara untuk terus mengukur jumlah obat dalam tubuh pasien selama infus selama berjam-jam. Ini akan membantu mengimbangi perbedaan yang disebabkan oleh komposisi tubuh, genetika, toksisitas obat, dan fluktuasi sirkadian. Sumber: Disediakan oleh peneliti.

Sistem baru yang dikembangkan oleh para peneliti, yang dikenal sebagai CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), menggunakan peralatan yang tersedia secara komersial untuk setiap langkah. Sampel darah diambil setiap lima menit dan segera disiapkan untuk analisis. Konsentrasi 5-fluorouracil dalam darah diukur dan dibandingkan dengan kisaran target.

Selisih antara konsentrasi target dan terukur dimasukkan ke dalam algoritma kontrol, yang kemudian menyesuaikan laju infus jika perlu untuk mempertahankan dosis dalam kisaran konsentrasi di mana obat tersebut efektif dan tidak beracun.

"Kami telah mengembangkan sistem yang memungkinkan kami untuk terus mengukur konsentrasi obat dan menyesuaikan laju infus yang sesuai untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam rentang terapi," kata DeRidder.

Penyesuaian cepat

Dalam uji coba pada hewan, para peneliti menemukan bahwa dengan menggunakan CLAUDIA, mereka mampu menjaga jumlah obat yang beredar dalam tubuh dalam kisaran target sekitar 45 persen dari waktu.

Kadar obat pada hewan yang menerima kemoterapi tanpa CLAUDIA tetap berada dalam kisaran target hanya 13 persen dari waktu rata-rata. Dalam penelitian ini, para peneliti tidak menguji efektivitas kadar obat, tetapi mempertahankan konsentrasi dalam rentang target diyakini menghasilkan hasil yang lebih baik dan lebih sedikit toksisitas. CLAUDIA juga mampu mempertahankan dosis 5-fluorouracil dalam rentang target bahkan ketika diberikan obat yang menghambat enzim DPD. Pada hewan yang diobati dengan inhibitor ini tanpa pemantauan dan penyesuaian berkelanjutan, kadar 5-fluorouracil meningkat hingga delapan kali lipat.

Untuk demonstrasi ini, para peneliti melakukan setiap langkah proses secara manual menggunakan peralatan yang tersedia di pasaran, tetapi sekarang berencana untuk mengotomatiskan setiap langkah sehingga pemantauan dan penyesuaian dosis dapat dilakukan tanpa campur tangan manusia.

Untuk mengukur konsentrasi obat, para peneliti menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi-spektrometri massa (HPLC-MS), sebuah teknik yang dapat diadaptasi untuk mendeteksi hampir semua jenis obat.

“Kami membayangkan masa depan di mana kami dapat menggunakan CLAUDIA untuk obat apa pun yang memiliki sifat farmakokinetik yang sesuai dan dapat dideteksi oleh HPLC-MS, yang memungkinkan pemberian dosis yang dipersonalisasi untuk banyak obat yang berbeda,” kata DeRidder.