Uji Coba Pengobatan Alzheimer: Diperlukan Investasi Besar

Dua analisis uji klinis baru menyoroti perlunya peningkatan investasi dalam pengobatan Alzheimer.

Pada Pertemuan Ilmiah American Geriatrics Society (AGS) tahun 2024, para peneliti mengevaluasi uji klinis penyakit Alzheimer yang didanai oleh National Institute on Aging (NIA) selama 20 tahun periode. Analisis lain, yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, memberikan gambaran komprehensif tentang uji coba pengembangan obat penyakit Alzheimer yang aktif.

Uji Klinis Penyakit Alzheimer NIA

Meskipun $3,5 miliar dihabiskan setiap tahun untuk penelitian penyakit Alzheimer yang disponsori pemerintah federal di Amerika Serikat, hanya dua obat pemodifikasi penyakit yang telah mencapai pasar: lecamemab (Leqembi) dan aducanumab (Aduhelm, sekarang dihentikan), kata Kavya Shah, kandidat MPhil dari Universitas Cambridge di Inggris, pada pertemuan AGS.

Shah mempresentasikan hasil tinjauan penelitian penyakit Alzheimer yang didanai NIA di ClinicalTrials.gov selama dua dekade terakhir. Selama periode ini, 21st Century Cures Act tahun 2016 memperluas pendanaan untuk NIA, yang meningkatkan jumlah penelitian akademis pada pengobatan non-obat dan kemudian meningkatkan jumlah uji coba obat baru.

"Kami melakukan penelitian ini untuk mempelajari lebih lanjut tentang uji klinis yang didanai oleh NIA—sumber utama pendanaan untuk penelitian penyakit Alzheimer di Amerika Serikat—dengan tujuan mengidentifikasi wawasan tentang bagaimana pendanaan federal dapat dialokasikan secara lebih efektif untuk mempercepat pencarian pengobatan yang efektif. Penyakit Alzheimer,” ujarnya.

Shah dan rekannya mengidentifikasi 292 uji coba intervensi yang didukung oleh NIA dari tahun 2002 hingga 2023. Mayoritas mempelajari intervensi perilaku (41,8%) atau obat (31,5%).

Di antara uji coba obat yang disponsori NIA, target paling umum adalah amiloid (34,8%), neurotransmiter selain asetilkolin (16,3%), dan sistem kolinergik (8,7%). Sekitar sepertiga (37%) senyawa obat yang diuji adalah senyawa baru.

"Kurang dari sepertiga uji coba penyakit Alzheimer NIA selama dua dekade terakhir merupakan studi farmakologis, dan sebagian besar juga merupakan uji coba awal," kata Shah.

"Meskipun pendanaan NIA telah ditingkatkan melalui inisiatif federal seperti Undang-Undang Penyembuhan Abad 21, kami belum melihat peningkatan yang sesuai dalam jumlah uji coba NIA yang mempelajari senyawa obat baru untuk penyakit Alzheimer," tambahnya. "Ke depannya, penting untuk mengevaluasi strategi investasi NIA agar dapat lebih efektif mendorong pencarian pengobatan yang aman dan efektif untuk penyakit Alzheimer."

Portofolio pengobatan untuk penyakit Alzheimer

Tinjauan tahunan melaporkan penurunan jumlah uji coba, obat-obatan, dan entitas kimia baru dalam jalur terapi Alzheimer pada tahun 2024, namun jumlah agen yang digunakan kembali sama.

Dalam studi evaluasi yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, Jeffrey Cummings, MD, ScD, dari University of Nevada, Las Vegas, dan rekan penulisnya melaporkan bahwa terdapat 164 uji coba aktif dan 127 pengobatan unik yang sedang dikembangkan pada tahun 2024, turun sekitar 10% dibandingkan tahun 2023.

Ada 88 senyawa kimia baru dalam portofolio pada tahun 2024, turun 13% dari tahun sebelumnya, para peneliti melaporkan. Secara keseluruhan, 39 pengobatan dalam portofolio tahun 2024 merupakan obat yang digunakan kembali dan disetujui untuk penyakit lain, serupa dengan tahun 2023.

Cummings mengaitkan penurunan ini dengan kurangnya pendanaan federal dan menurunnya investasi swasta dari industri biofarmasi. “Sederhananya, kita memerlukan lebih banyak investasi dari pemerintah dan perusahaan farmasi untuk melawan tren penurunan uji klinis ini,” ujarnya.

Para peneliti memperoleh data penelitian yang terdaftar di ClinicalTrials.gov melalui Portofolio Penelitian Penyakit Alzheimer Internasional dan Demensia Terkait (IADRP) dan sistem kategorisasinya, Alzheimer Umum dan Penyakit Terkait Ontologi Penelitian Demensia (CADRO).

Pada tahun 2024, target amiloid dan tau mewakili 24% dari seluruh agen terapeutik yang ada—16% untuk amiloid dan 8% untuk tau. Secara keseluruhan, 19% agen dalam portofolio menargetkan peradangan saraf.

Terapi kombinasi, termasuk kombinasi farmakodinamik, kombinasi farmakokinetik, dan kombinasi yang bertujuan untuk meningkatkan penetrasi penghalang darah-otak, hadir dalam portofolio tahun 2024, catat para peneliti.

"Ada sejumlah besar obat dalam portofolio yang memiliki efek sangat beragam pada otak," kata Cummings.

“Dapat diasumsikan bahwa kita akan melihat terapi biologis yang lebih kompleks yang memerlukan pemberian intravena dan pemantauan efek samping yang cermat, serupa dengan terapi kanker,” tambahnya.

Pada tahun 2024, terdapat 48 penelitian yang mengevaluasi 32 obat dalam uji coba fase III untuk penyakit Alzheimer. Dari jumlah tersebut, 37% merupakan molekul kecil yang dapat memodifikasi penyakit, 28% merupakan bahan biologis yang dapat memodifikasi penyakit, 22% merupakan agen neuropsikiatri, dan 12% merupakan peningkat kognitif.

Dari pengobatan dalam uji coba fase III, 34% menargetkan sistem neurotransmitter, 22% menargetkan proses terkait amiloid, dan 12% menilai plastisitas sinaptik atau perlindungan saraf. Studi tentang target metabolik dan bioenergi, peradangan atau proteostasis masing-masing menyumbang 6%. Lebih sedikit penelitian fase III yang berfokus pada tau, neurogenesis, faktor pertumbuhan dan hormon, atau proses yang terkait dengan ritme sirkadian.

Portofolio tahun 2024 juga mencakup 90 studi Tahap II yang mengevaluasi 81 obat dan 26 studi Tahap I yang menguji 25 agen.

“Delapan obat yang melaporkan data fase II tahun ini semuanya adalah obat antiinflamasi, dan biomarker yang disertakan dalam penelitian ini akan memungkinkan kami menelusuri pentingnya aspek peradangan secara individual,” kata Cummings.

Diperlukan waktu satu dekade untuk mengembangkan obat eksperimental dari fase I ke fase II, dan hampir 2 tahun lagi untuk ditinjau oleh FDA, kata Cummings. "Kita tahu bahwa sebagian besar obat gagal, namun tidak semuanya gagal," katanya, seraya menambahkan bahwa bahkan obat yang gagal dalam uji klinis "dapat memberi tahu kita banyak hal."