Uji coba pengobatan Alzheimer: diperlukan lebih banyak investasi

Dua analisis baru uji klinis menunjukkan perlunya peningkatan investasi dalam pengobatan penyakit Alzheimer.

Pada Pertemuan Ilmiah American Geriatrics Society (AGS) 2024, para peneliti mengevaluasi uji klinis penyakit Alzheimer yang didanai oleh National Institute on Aging (NIA) selama periode 20 tahun. Analisis lain, yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, memberikan gambaran menyeluruh tentang uji klinis aktif dalam pengembangan obat Alzheimer.

Uji Klinis Alzheimer NIA

Meskipun $3,5 miliar dihabiskan setiap tahunnya untuk penelitian Alzheimer yang disponsori pemerintah federal di Amerika Serikat, hanya dua obat pengubah penyakit yang telah mencapai pasaran: leqembi dan aducanumab (Aduhelm, sekarang sudah ditarik), Kavya Shah, kandidat MPhil di Universitas Cambridge di Inggris, mengatakan pada pertemuan AGS.

Shah memaparkan hasil tinjauan penelitian Alzheimer yang didanai NIA di ClinicalTrials.gov selama dua dekade terakhir. Selama periode tersebut, Undang-Undang Penyembuhan Abad ke-21 tahun 2016 memperluas pendanaan NIA, yang meningkatkan penelitian akademis ke dalam perawatan non-obat dan selanjutnya meningkatkan jumlah uji coba obat baru.

"Kami melakukan penelitian ini untuk mempelajari lebih lanjut tentang uji klinis yang didanai oleh NIA, sumber utama pendanaan untuk penelitian penyakit Alzheimer di AS, dengan tujuan memperoleh wawasan tentang bagaimana pendanaan federal dapat dialokasikan secara lebih efektif untuk mempercepat penemuan pengobatan yang efektif untuk penyakit Alzheimer," katanya.

Shah dan rekan-rekannya mengidentifikasi 292 uji coba intervensi yang didukung oleh NIA dari tahun 2002 hingga 2023. Sebagian besar mempelajari intervensi perilaku (41,8%) atau obat (31,5%).

Di antara uji coba obat yang disponsori NIA, target yang paling umum adalah amiloid (34,8%), neurotransmiter selain asetilkolin (16,3%), dan sistem kolinergik (8,7%). Sekitar sepertiga (37%) senyawa obat yang diuji adalah senyawa baru.

"Kurang dari sepertiga uji coba Alzheimer NIA selama dua dekade terakhir merupakan studi farmakologis, dan sebagian besarnya juga merupakan uji coba awal," catat Shah.

"Meskipun pendanaan NIA telah meningkat melalui inisiatif federal seperti 21st Century Cures Act, kami belum melihat peningkatan yang sesuai dalam jumlah uji coba NIA yang menyelidiki senyawa obat baru untuk penyakit Alzheimer," tambahnya. "Ke depannya, penting untuk mengevaluasi strategi investasi NIA sehingga dapat lebih efektif mendorong penemuan pengobatan yang aman dan efektif untuk penyakit Alzheimer."

Portofolio Obat Penyakit Alzheimer

Tinjauan tahunan melaporkan penurunan jumlah uji coba, obat-obatan, dan entitas kimia baru dalam portofolio terapi penyakit Alzheimer pada tahun 2024, tetapi jumlah agen yang digunakan kembali serupa.

Dalam studi penilaian mereka yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, Jeffrey Cummings, MD, ScD, dari University of Nevada, Las Vegas, dan rekan penulis melaporkan bahwa pada tahun 2024, terdapat 164 uji coba aktif dan 127 perawatan unik dalam jalur pengobatan, penurunan sekitar 10% dibandingkan dengan tahun 2023.

Pada tahun 2024, jalur tersebut berisi 88 entitas kimia baru, penurunan 13% dari tahun sebelumnya, para peneliti melaporkan. Secara keseluruhan, 39 perawatan dalam jalur 2024 adalah agen yang digunakan kembali yang disetujui untuk penyakit lain, serupa dengan tahun 2023.

Cummings mengaitkan penurunan tersebut dengan kurangnya pendanaan federal dan penurunan investasi swasta dari industri biofarmasi. "Sederhananya, kita memerlukan lebih banyak investasi dari pemerintah dan perusahaan farmasi untuk mengatasi tren penurunan uji klinis ini," katanya.

Para peneliti memperoleh data mengenai penelitian yang terdaftar pada ClinicalTrials.gov melalui Portofolio Penelitian Alzheimer dan Demensia Terkait Internasional (IADRP) dan sistem kategorisnya, Ontologi Penelitian Alzheimer dan Demensia Terkait Umum (CADRO).

Pada tahun 2024, target amiloid dan tau mewakili 24% dari semua agen terapeutik dalam portofolio—16% untuk amiloid dan 8% untuk tau. Secara keseluruhan, 19% agen dalam portofolio menargetkan neuroinflamasi.

Terapi kombinasi, termasuk kombinasi farmakodinamik, kombinasi farmakokinetik, dan kombinasi yang ditujukan untuk meningkatkan penetrasi sawar darah-otak, hadir dalam portofolio 2024, para peneliti mencatat.

"Ada sejumlah besar obat dalam portofolio yang memiliki efek sangat berbeda pada otak," kata Cummings.

"Adalah aman untuk berasumsi bahwa kita akan melihat terapi biologis yang lebih kompleks yang memerlukan pemberian intravena dan pemantauan cermat terhadap efek samping, mirip dengan terapi kanker," tambahnya.

Pada tahun 2024, terdapat 48 penelitian yang mengevaluasi 32 obat dalam uji klinis Fase III untuk penyakit Alzheimer. Dari jumlah tersebut, 37% merupakan agen pengubah penyakit molekul kecil, 28% merupakan agen biologis pengubah penyakit, 22% merupakan agen neuropsikiatri, dan 12% merupakan peningkat kognitif.

Dari perawatan dalam uji coba fase III, 34% menargetkan sistem neurotransmitter, 22% menargetkan proses terkait amiloid, dan 12% menilai plastisitas sinaptik atau neuroproteksi. Studi target metabolik dan bioenergi, peradangan, atau proteostasis masing-masing mencakup 6% uji coba. Lebih sedikit studi fase III yang membahas tau, neurogenesis, faktor pertumbuhan dan hormon, atau proses terkait ritme sirkadian.

Portofolio tahun 2024 juga mencakup 90 studi Fase II yang mengevaluasi 81 obat dan 26 studi Fase I yang menguji 25 agen.

"Delapan obat yang melaporkan data fase II tahun ini semuanya adalah obat antiperadangan, dan biomarker yang disertakan dalam penelitian akan memungkinkan kita mempelajari secara rinci pentingnya aspek-aspek peradangan individual," kata Cummings.

Cummings mencatat bahwa dibutuhkan waktu satu dekade untuk memajukan obat eksperimental dari fase I ke fase II, dan hampir dua tahun lagi untuk peninjauan FDA. "Kita tahu bahwa sebagian besar obat gagal, tetapi tidak semuanya," katanya, seraya menambahkan bahwa bahkan obat yang gagal dalam uji klinis "dapat memberi tahu kita banyak hal."