Vaksin anti-tumor terhadap 'kerusakan' KRAS: hasil menggembirakan pertama dalam kanker pankreas dan usus besar

Hasil akhir uji coba fase 1 AMPLIFY-201 telah dipublikasikan di Nature Medicine: vaksin amfifilik "siap pakai" ELI-002 2P, yang menargetkan mutasi KRAS (G12D dan G12R) dan dikirim langsung ke kelenjar getah bening melalui jalur albumin, menginduksi respons sel T yang kuat dan tahan lama pada pasien kanker pankreas dan kolorektal dengan penyakit residual minimal setelah pengobatan lokal. Kekuatan respons imun berkorelasi dengan luaran klinis: pada pasien dengan respons T "tinggi", median kelangsungan hidup tanpa kekambuhan radiologis dan kelangsungan hidup keseluruhan tidak tercapai, sementara pada pasien dengan respons T "rendah", mediannya masing-masing adalah 3,02 bulan dan 15,98 bulan. Tidak ada sinyal keamanan baru yang teridentifikasi.

Latar belakang

• Kebutuhan besar yang belum terpenuhi. Setelah pengobatan "radikal", kanker pankreas (PDAC) sangat sering kambuh: dalam beberapa seri, sekitar 60–80% pasien mengalami kekambuhan dalam 1-2 tahun pertama. Dalam banyak kasus, kekambuhan dapat dideteksi lebih awal dengan ctDNA-MRD dibandingkan dengan pencitraan — status ctDNA-positif secara konsisten memprediksi kekambuhan penyakit yang cepat dan kelangsungan hidup yang lebih buruk.
• Mengapa KRAS? Mutasi penggerak KRAS terdapat pada >85–90% kasus PDAC dan sekitar ~50% kasus kanker kolorektal; pada subtipe PDAC, yang paling umum adalah G12D (~40–45%) dan G12R (~10–17%). Ini berarti bahwa penargetan respons imun terhadap neoantigen "publik" ini berpotensi mencakup sebagian besar pasien.
• Apa perbedaan vaksin ini dengan "pil KRAS"? Inhibitor KRAS G12C hanya bekerja pada sebagian kecil PDAC (~1–2%), dan untuk G12D/G12R, inhibitor kimia masih dalam tahap uji coba awal (misalnya, MRTX1133). Oleh karena itu, strategi vaksin—menstimulasi sel T untuk mengenali varian KRAS yang paling umum—tampaknya praktis pada PDAC/CRC.
• Jendela aplikasinya adalah "penyakit residual minimal ". Logikanya adalah ketika tumor tidak lagi terlihat, tetapi ctDNA/biomarker menunjukkan jejak penyakit, sistem imun lebih mudah "menemukan" lesi mikroskopis. Itulah sebabnya AMPLIFY-201 mengikutsertakan pasien MRD+ setelah perawatan lokal.
• Penghantaran ke kelenjar getah bening melalui "pengangkatan albumin". Pada ELI-002, antigen peptida KRAS (G12D/R) dan adjuvan CpG-7909 dibuat amfifilik: "ekor" lipid melekat pada albumin dan "menghantarkan" kompleks tersebut ke kelenjar getah bening, tempat respons T yang lebih kuat terbentuk dibandingkan pada vaksin peptida konvensional. Platform ini ("penumpang albumin") telah divalidasi secara praklinis dan pada fase-fase awal.
• Mengapa "siap pakai" dan tidak dipersonalisasi? Vaksin mRNA yang dipersonalisasi untuk PDAC telah menunjukkan imunogenisitas, tetapi membutuhkan waktu dan produksi yang disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing pasien. ELI-002 menggunakan epitop KRAS "publik" yang siap pakai, sehingga berpotensi lebih mudah dan cepat untuk ditingkatkan skalanya — sebuah nilai tambah penting untuk terapi adjuvan.
• Di mana kliniknya sekarang? Fase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) di Nature Medicine menunjukkan respons T yang tinggi dan hubungannya dengan luaran pada pasien PDAC/CRC setelah pengobatan lokal. Fase 1/2 AMPLIFY-7P (versi yang diperluas dengan 7 peptida) sedang berlangsung dengan pengacakan alih-alih observasi.

Apa vaksin ini dan bagaimana cara kerjanya?

ELI-002 2P adalah antigen peptida amfifilik untuk mutan KRAS (G12D, G12R) + adjuvan amfifilik CpG-7909. Molekul-molekul tersebut memiliki ekor lipid yang "dijahit" pada molekulnya, yang mengikat albumin dan membawa kompleks tersebut dari tempat suntikan ke kelenjar getah bening, tempat antigen ditangkap oleh sel dendritik — inilah cara respons CD4⁺/CD8⁺ yang lebih kuat terbentuk dibandingkan dengan vaksin peptida konvensional. KRAS merupakan target yang mudah: mutasi penggerak terjadi pada sekitar 93% PDAC dan sekitar 50% CRC, dikenali oleh banyak alel HLA, dan jarang "hilang" selama evolusi tumor.

Desain AMPLIFY-201

Penelitian ini melibatkan 25 pasien (20 PDAC, 5 CRC) setelah pengobatan lokal radikal, yang tidak menunjukkan tanda-tanda tumor pada gambar, tetapi masih terdapat penyakit residual minimal (MRD⁺) - berdasarkan ctDNA dan/atau penanda tumor (CA19-9, CEA). Vaksin diberikan sebagai monoterapi. Pada tanggal batas waktu (24 September 2024), median tindak lanjut adalah 19,7 bulan; kunjungan protokol diselesaikan pada Agustus 2024.

Hasil utama

• Imunogenisitas. 84% (21/25) pasien menghasilkan respons sel T spesifik mKRAS; 100% merespons dua dosis maksimum adjuvan. 71% menginduksi respons CD4⁺ dan CD8⁺; mayoritas menunjukkan profil sitotoksik (granzim B, perforin) dan memori.
• Ambang batas respons "efektif". Analisis ROC mengidentifikasi ambang batas peningkatan respons-T sebesar 9,17 kali lipat (dibandingkan dengan nilai awal). Pada pasien di atas ambang batas, median kelangsungan hidup bebas kekambuhan radiologis tidak tercapai dibandingkan dengan 3,02 bulan "di bawah ambang batas" (HR 0,12; p=0,0002); median kelangsungan hidup keseluruhan tidak tercapai dibandingkan dengan 15,98 bulan (HR 0,23; p=0,0099).
• "Penyebaran" antigen. Penyebaran antigen diamati pada 67% kasus — kemunculan sel T pada antigen tumor individual yang tidak termasuk dalam vaksin. Ini merupakan tanda bahwa serangan utama terhadap KRAS "mengayunkan" kekebalan antitumor yang lebih luas.
• Keamanan: Tidak ada sinyal toksisitas baru yang teridentifikasi selama pengawasan yang diperluas.

Mengapa ini penting?

Kanker pankreas dan beberapa tumor kolorektal dengan mutasi KRAS merespons imunoterapi dengan buruk dan seringkali kambuh bahkan setelah pengobatan "radikal". Di sini, strategi realistis untuk terapi pemeliharaan pasien MRD⁺ ditunjukkan: vaksin standar yang tidak memerlukan produksi jangka panjang, dengan penghantaran yang jelas ke kelenjar getah bening dan biomarker manfaat (amplitudo respons-T ≥9,17×). Hal ini membedakan ELI-002 dari vaksin neoantigen yang dipersonalisasi, yang efektif tetapi sulit diproduksi.

Apa yang tidak dibuktikan oleh hal ini (keterbatasan)

Ini adalah studi fase 1 kecil dan non-acak; beberapa pasien menerima terapi lanjutan ketika biomarker meningkat, yang mungkin memengaruhi luaran. Hubungan antara respons T yang kuat → manfaat klinis cukup meyakinkan, tetapi studi fase 2/3 acak diperlukan, termasuk dalam kombinasi dengan kemoterapi/imunoterapi dan untuk varian KRAS lainnya.

Apa berikutnya?

Para penulis menekankan potensi intervensi dini dalam jendela MRD dan pengujian kombinasi (misalnya titik pemeriksaan) - terutama karena beberapa pasien tanpa kekambuhan radiologis setelah vaksinasi menjalani terapi lanjutan. Program klinis lanjutan sedang berlangsung (NCT04853017). Secara paralel, para ahli independen menyerukan interpretasi yang cermat terhadap hasil fase 1 dan menunggu konfirmasi acak.

Sumber: Nature Medicine, 11 Agustus 2025 - Vaksin amfifil spesifik mKRAS yang ditargetkan pada kelenjar getah bening pada kanker pankreas dan kolorektal: hasil akhir uji coba fase 1 AMPLIFY-201.