Vitamin A: Asupan rendah dan tinggi menggandakan risiko kanker

Nutrients menerbitkan studi kasus-kontrol berbasis rumah sakit dari empat rumah sakit universitas di Hanoi, Vietnam Utara: para peneliti menilai hubungan asupan vitamin A dari makanan dengan risiko kanker yang baru terdiagnosis pada 3.758 pasien dan membandingkannya dengan 2.995 kontrol bebas kanker. Hasilnya ternyata "nonlinier" secara tak terduga: kurva risiko berbentuk U – baik asupan vitamin A yang sangat rendah maupun sangat tinggi dikaitkan dengan risiko kanker yang lebih tinggi, sementara rentang asupan rata-rata menunjukkan risiko terendah. Para penulis menekankan bahwa ini adalah data observasional, tetapi data ini membantu menjelaskan inkonsistensi dalam studi sebelumnya dan memberikan kerangka kerja yang lebih bernuansa untuk penelitian dan rekomendasi di masa mendatang.

Latar Belakang Penelitian

Vitamin A bukanlah molekul tunggal, melainkan sekumpulan senyawa: retinol preformed (hati, telur, produk susu) dan provitamin A-karotenoid dari tumbuhan, yang sebagian diubah menjadi retinol. Dalam nutrisi dan rekomendasi, perhitungan ulang menjadi RAE (retinol activity equivalents) digunakan: untuk orang dewasa, norma harian adalah sekitar 900 mcg RAE untuk pria dan 700 mcg RAE untuk wanita; batas atas yang dapat ditoleransi untuk vitamin A preformed adalah 3000 mcg RAE/hari. Di saat yang sama, status vitamin A di seluruh dunia tidak merata: defisiensi masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di sejumlah negara di Afrika dan Asia Tenggara, terutama pada anak-anak dan ibu hamil.

Hubungan vitamin A dengan risiko kanker secara historis kontroversial. Secara biologis, retinoid penting untuk diferensiasi dan pertumbuhan sel, yang memunculkan hipotesis tentang efek "protektif", tetapi uji coba terkontrol acak (RCT) preventif berskala besar dengan dosis tinggi β-karoten/retinol pada perokok (ATBC, CARET) tidak menunjukkan manfaat dan bahkan peningkatan risiko kanker paru-paru dan mortalitas – sebuah pelajaran untuk tidak mengonsumsi suplementasi sendiri “untuk berjaga-jaga”. Pada tingkat data observasional, juga tidak ada jawaban sederhana: pada beberapa kohort, kadar retinol darah yang lebih tinggi dikaitkan dengan mortalitas keseluruhan yang lebih rendah, sementara pada kohort lain, hubungan berbentuk U digambarkan – dengan retinol rendah dan tinggi, risiko mortalitas/kanker individu meningkat.

Dengan latar belakang ini, sangat penting untuk membedakan secara cermat antara bentuk dan satuan pengukuran. Kuesioner diet dapat menghitung retinol (mcg/hari) secara terpisah dari karotenoid dan dari total vitamin A dalam RAE, dan metabolisme serta bioavailabilitas berbagai sumber sangat berbeda (kandungan lemak makanan, matriks produk, aditif). Oleh karena itu, ketika menginterpretasikan hubungan dengan risiko kanker, penting untuk memahami apa sebenarnya dan dalam satuan apa retinol dihitung dalam studi tertentu, dan untuk menghindari pengalihan langsung retinol "serum" ke "makanan" tanpa ragu.

Akhirnya, nonlinieritas hubungan yang mungkin terjadi bukanlah pengecualian, melainkan aturan untuk nutrisi dengan "koridor" kecukupan yang sempit: defisiensi mengganggu fungsi imun dan sawar, sementara kelebihan retinol berpotensi toksik dan dapat mendistorsi jalur pensinyalan. Oleh karena itu, laporan kurva berbentuk U untuk serum retinol (termasuk subkelompok dengan pradiabetes/diabetes dan NAFLD) mendorong eksplorasi tingkat asupan "rata-rata" yang optimal dan kehati-hatian dalam suplementasi dosis tinggi di luar label. Penelitian baru dari Hanoi menambahkan perspektif retinol makanan ke dalam teka-teki ini, menunjukkan hipotesis risiko berbentuk U khusus untuk asupan makanan.

Bagaimana penelitian dilakukan

Peserta direkrut setiap minggu sebelum operasi terjadwal di empat rumah sakit universitas di Hanoi; kasus kanker dikonfirmasi secara histologis sebelum pengobatan. Kontrol adalah pasien di rumah sakit yang sama dengan indikasi bedah non-onkologi (batu ginjal, hernia, hiperhidrosis, nodul jinak, dll.). Pola makan dinilai menggunakan kuesioner frekuensi makanan semi-kuantitatif (SQFFQ) yang tervalidasi; untuk vitamin A, kami menghitung retinol, μg/hari (rata-rata untuk seluruh sampel ≈102,6 ± 93,9 μg/hari), dan juga melaporkan perhitungan dalam RE dan RAE. Model disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, pendidikan, golongan darah, IMT, merokok, alkohol, diabetes, kopi, riwayat kanker keluarga, energi makanan, dan periode pengumpulan data.

Angka-angka penting

Analisis dengan spline kubik terbatas menunjukkan asupan retinol "referensi" (dengan risiko minimal dalam sampel ini) sebesar ≈85,3-104,0 μg/hari. Dibandingkan dengan rentang ini:

• Asupan rendah (kadar terendah) - OR 1,98 (95% CI 1,57-2,49).
• Konsumsi tinggi (tingkat tertinggi) - OR 2,06 (1,66-2,56).
  Profil berbentuk U ini berulang pada subkelompok berdasarkan jenis kelamin, IMT, kebiasaan merokok, konsumsi alkohol, dan bahkan golongan darah A, serta untuk lokasi individual - esofagus, lambung, payudara, rektum; tidak ada pola serupa untuk paru-paru dan usus besar. Pada tingkat konsumsi tertinggi, interval kepercayaan melebar (observasi lebih sedikit).

Berdasarkan lokalisasi (kutipan ilustrasi dari tabel)

• Kanker payudara (wanita): risikonya meningkat seiring bertambahnya angka acuan (misalnya, pada kategori asupan atas, OR meningkat menjadi ~2-3 setelah penyesuaian).
• Kanker esofagus: pola U serupa - baik di bawah maupun di atas "jendela", risikonya lebih tinggi dalam kisaran ~85-104 mcg/hari.

Bagaimana memahami hal ini (dan apa yang tidak dibuktikannya)

Interpretasi penulis akurat: hubungannya tidak linear, melainkan berbentuk U, yang sesuai dengan sinyal sebelumnya tentang hubungan berbentuk U antara retinol plasma dengan mortalitas dan hasil ambigu pada vitamin A dalam onkologi (dalam beberapa studi - "perlindungan", dalam studi lain - bahaya pada dosis tinggi). Penting: kisaran retinol 85-104 mcg/hari yang ditemukan merupakan referensi statistik untuk sampel ini, dan bukan tingkat konsumsi resmi; ini tidak menggantikan rekomendasi terkini untuk RAE dan norma harian. Studi ini merupakan studi kasus-kontrol, sehingga tidak membuktikan kausalitas dan rentan terhadap bias kuesioner, perubahan pola makan sebelum operasi, dan kemungkinan adanya sisa faktor pengganggu, meskipun telah dilakukan penyesuaian ekstensif dan analisis sensitif (termasuk tanpa kasus simptomatik awal).

Mengapa huruf U bisa muncul?

Para penulis membahas beberapa hipotesis:

• Kekurangan vitamin A mengganggu proses imun dan diferensiasi, yang secara teoritis meningkatkan risiko kanker.
• Kelebihan (terutama makanan dan/atau suplemen kaya retinol) dapat menyebabkan disregulasi jalur pensinyalan dan stres oksidatif; ingatlah bahwa dalam uji klinis, dosis tinggi retinoid/karotenoid menghasilkan sinyal buruk pada beberapa kelompok.
• Matriks diet: Orang dengan asupan retinol yang sangat tinggi mungkin berbeda dalam pola/perilaku diet (hati, organ, suplemen), yang sebagian menjelaskan kaki bagian atas U. Gagasan ini memerlukan pengujian terpisah dalam kohort prospektif dan RCT.

Apa yang bermanfaat "untuk hari ini" (tanpa pengobatan sendiri)

• Hindari hal-hal ekstrem. Ini bukan tentang segera merevisi norma, tetapi tentang pendekatan yang masuk akal: asupan vitamin A yang sangat rendah dan sangat tinggi tampaknya tidak menguntungkan dalam penelitian ini.
• Lihat sumbernya. Studi ini mengukur retinol (mcg/hari); karotenoid dengan aktivitas provitamin diubah menjadi RE/RAE menggunakan rasio yang berbeda, dan bioavailabilitasnya sangat bergantung pada pola makan. Jangan sampai tertukar antara retinol dan RAE.
• Suplemen - hanya jika diindikasikan. Pengobatan sendiri dengan retinoid dan "antioksidan" dosis tinggi adalah ide yang buruk: tidak ada bukti manfaatnya untuk pencegahan kanker, dan risikonya nyata. Keputusan khusus - dengan dokter. (Konteks - kesimpulan dan latar belakang yang diberikan oleh penulis dalam "Pendahuluan" dan diskusi.)

Kekuatan dan Keterbatasan

Kelebihan: sampel besar, protokol wawancara pra-perawatan yang seragam, validasi kuesioner pada populasi lokal, penyesuaian ekstensif dan analisis sensitif (termasuk residu energi per kg berat badan). Keterbatasan: desain kasus-kontrol dengan potensi bias ingatan, kontrol rumah sakit (bukan populasi umum), korelasi validitas sedang untuk vitamin A (uji-ulang sekitar R² ≈ 0,38), kemungkinan faktor pengganggu residual (misalnya nutrisi/suplemen yang menyertai dan komorbiditas). CI yang lebar pada kategori asupan atas karena jumlah observasi yang lebih sedikit.

Apa berikutnya?

Para penulis menyerukan kohort prospektif dengan kontrol cermat terhadap sumber vitamin A (makanan vs. suplemen), biomarker status (retinol/protein pengikat retinol) dan faktor perancu, serta RCT dalam rentang asupan yang aman - untuk menguji apakah "bagian tengah" kurva memang mengurangi risiko dan pada populasi mana sinyal tersebut direplikasi.

Sumber: Ikeda S, Truong NB, Tran AH, dkk. Asupan Vitamin A dan Risiko Kejadian Kanker: Wawasan dari Studi Kasus-Kontrol. Nutrients 2025;17(17):2744. https://doi.org/10.3390/nu17172744