Turunan thalidomide menyebabkan kematian sel kanker yang resistan

Sebuah studi yang dilakukan oleh Goethe-University Frankfurt menunjukkan kemungkinan bahwa turunan thalidomide berpotensi cocok untuk mengobati kanker. Pada tahun 1950an, thalidomide dijual sebagai obat tidur. Penyakit ini kemudian menjadi terkenal karena menyebabkan malformasi serius pada janin pada tahap awal kehamilan.

Molekul ini juga diketahui menandai protein di dalam sel untuk dihancurkan. Sebagai bagian dari penelitian saat ini, para ilmuwan menciptakan turunan thalidomide. Mereka mampu menunjukkan bahwa zat tersebut mempengaruhi penghancuran protein yang bertanggung jawab atas kelangsungan hidup sel kanker.

Mungkin tidak ada molekul lain yang memiliki masa lalu yang penuh gejolak seperti thalidomide. Itu adalah komponen utama obat yang disetujui di banyak negara pada tahun 1950-an sebagai obat penenang-hipnotis. Namun, segera menjadi jelas bahwa wanita hamil yang mengonsumsi thalidomide sering kali melahirkan anak dengan kelainan bentuk yang serius.

Namun, dalam beberapa dekade terakhir, kedokteran kembali menaruh harapan besar padanya. Penelitian telah menunjukkan, antara lain, bahwa ia menghambat pertumbuhan pembuluh darah dan oleh karena itu berpotensi cocok untuk menghilangkan tumor dari media nutrisinya. Kemudian juga terbukti sangat efektif dalam pengobatan multiple myeloma, tumor ganas di sumsum tulang.

“Sekarang kita tahu bahwa thalidomide dapat disebut sebagai 'lem molekuler',” jelas Dr. Xinglai Cheng dari Institut Kimia Farmasi di Goethe-University Frankfurt. "Artinya ia mampu mengambil dua protein dan menggabungkannya."

Hal ini sangat menarik karena salah satu protein ini adalah semacam "mesin pelabelan": ia menempelkan label "SAMPAH" yang jelas ke protein lain.

Turunan thalidomide C5, C6 dan C7 memodifikasi CRBN, "mesin pelabelan", sehingga dapat berikatan dengan BCL-2. Dengan demikian, molekul BCL-2 ditandai untuk mengalami degradasi—sebuah kemungkinan strategi baru untuk melawan kanker. Penulis: Dr. Xinglai Cheng

Sistem pembuangan limbah sel mengenali tanda ini: ia mengambil molekul protein berlabel dan mencabik-cabiknya. “Mekanisme inilah yang menjelaskan perbedaan efek thalidomide,” kata Cheng. "Tergantung pada protein mana yang diberi label, hal ini dapat menyebabkan kelainan bentuk selama perkembangan embrio atau penghancuran sel-sel ganas."

Mekanisme ini memberikan harapan medis yang besar karena sel kanker bergantung pada protein tertentu untuk bertahan hidup. Jika penyakit ini dapat ditargetkan dan diparut secara sistematis, penyakit ini mungkin dapat disembuhkan. Masalahnya adalah lem molekuler itu cukup aneh.

Salah satu mitra pengikatnya selalu berupa mesin penanda sel, atau dalam istilah ilmiah, ligase E3 yang disebut CRBN. Hanya sedikit sekali dari ribuan protein di dalam tubuh yang dapat menjadi pasangan kedua - yang mana protein tersebut bergantung pada lemnya.

"Jadi kami menciptakan serangkaian turunan thalidomide," kata Cheng. “Kami kemudian menyelidiki apakah mereka memiliki sifat perekat dan, jika demikian, protein apa yang efektif melawannya.” Untuk melakukan hal ini, para peneliti menambahkan turunannya ke semua protein dalam garis sel yang tumbuh. Mereka kemudian mengamati protein mana yang kemudian terdegradasi dengan adanya CRBN.

"Dalam prosesnya, kami mengidentifikasi tiga turunan yang dapat menandai protein seluler yang sangat penting untuk degradasi, BCL-2," jelas Cheng. "BCL-2 mencegah sel mengaktifkan program penghancuran dirinya sendiri, jadi jika hilang, sel akan mati."

BCL-2 telah lama menjadi fokus penelitian kanker. Bahkan sudah ada obat untuk leukemia yang disebut venetoclax, yang mengurangi efektivitas BCL-2 dan menyebabkan sel-sel yang bermutasi menghancurkan dirinya sendiri.

"Namun, pada banyak sel kanker, BCL-2 sendiri mengalami mutasi. Akibatnya, venetoclax tidak lagi menghambat protein tersebut," kata Cheng. “Kami dapat menunjukkan bahwa turunan kami juga menandai bentuk mutasi ini untuk degradasi. Selain itu, mitra kami di Institut Biofisika Max Planck menyimulasikan interaksi turunan thalidomide dengan BCL-2 di komputer. Hal ini menunjukkan bahwa turunan tersebut berikatan dengan BCL-2. Situs yang benar-benar berbeda dari venetoclax - sebuah hasil yang nantinya juga dapat kami konfirmasikan secara eksperimental."

Selain itu, para peneliti menguji zat mereka pada lalat buah dengan sel kanker. Tingkat kelangsungan hidup lalat yang diobati dengan cara ini jauh lebih tinggi. Namun, Cheng memperingatkan agar tidak terlalu bersemangat karena hasil ini masih merupakan penelitian dasar. "Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa molekul thalidomide yang dimodifikasi memiliki potensi terapeutik yang besar, kami belum dapat memastikan apakah penelitian ini akan membuktikan kemampuannya dalam praktik pada suatu waktu."

Hasil penelitian ini dipublikasikan di jurnal Cell Reports Physical Science.