Perkembangan diam-diam berarti "titik balik mendasar" dalam pemahaman multiple sclerosis

Perkembangan disabilitas yang tidak bergantung pada kekambuhan (PIRA), terkadang disebut “perkembangan diam-diam”, telah menjadi konsep integratif utama dalam pemikiran modern tentang multiple sclerosis (MS).

"Pengamatan bahwa perkembangan dapat terjadi tanpa kekambuhan sebelumnya pada tahap awal sklerosis multipel yang kambuh-remisi (RRMS) kini telah dikonfirmasi dalam beberapa penelitian kohort dan diakui sebagai penyebab paling umum perkembangan pada pasien yang kambuh,” kata Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dari Universitas California, San Francisco (UCSF). "Pengamatan ini mewakili perubahan mendasar dalam pemahaman kita tentang MS."

Perkembangan senyap

Pada tahun 2019, Cree dan rekannya mengusulkan istilah “perkembangan diam-diam” untuk menggambarkan akumulasi kecacatan yang tidak terkait dengan aktivitas inflamasi pada MS, berdasarkan data dari kohort prospektif EPIK UCSF.

Tim mempelajari pasien dengan kekambuhan MS dengan tindak lanjut jangka panjang dan menemukan bahwa kekambuhan dikaitkan dengan peningkatan kecacatan sementara dalam 1 tahun (P=0,012) namun tidak dengan perkembangan kecacatan yang dikonfirmasi (P=0,551).

Selain itu, volume otak relatif menurun lebih cepat pada pasien dengan disabilitas progresif dibandingkan dengan pasien dengan disabilitas tetap stabil.

Efektivitas tinggi terapi MS terhadap serangan klinis memungkinkan untuk mengevaluasi hasil jangka panjang ketika elemen penyakit fokus ditekan, catat para peneliti. Hal ini membuka pintu bagi perubahan mendasar dalam berpikir.

“Memburuknya kecacatan pada awal penyakit ini sebelumnya dianggap disebabkan oleh kekambuhan dan baru kemudian dianggap tersembunyi setelah akumulasi kecacatan yang signifikan,” kata Cree.

"Model dua tahap ini salah," tegasnya. "Apa yang kami sebut MS progresif sekunder kemungkinan besar merupakan proses yang sama yang terjadi ketika aktivitas kambuh ditekan oleh obat antiinflamasi yang sangat efektif."

“Dengan kata lain, MS progresif sekunder bukanlah penyakit sekunder—kecacatan yang memburuk secara progresif terjadi bersamaan dengan kekambuhan aktivitas dan dapat dideteksi pada awal penyakit,” kata Cree.

Definisi PIRA

Pada tahun 2023, peneliti yang dipimpin oleh Ludwig Kappos, MD, dari Universitas Basel di Swiss, mengusulkan definisi PIRA yang diselaraskan untuk penggunaan umum berdasarkan tinjauan sistematis literatur tentang PIRA.

“Deskripsi pertama PIRA telah diikuti oleh banyak penelitian pada kelompok pasien berbeda untuk lebih memahami fenomena baru ini,” kata rekan penulis Jannis Müller, MD, juga dari Universitas Basel.

"Namun, tidak ada definisi yang seragam tentang PIRA, sehingga membuat perbandingan dan interpretasi penelitian menjadi sulit," lanjutnya. "Kami bertujuan untuk merangkum pengetahuan terkini tentang fenomena ini dan mengusulkan kriteria diagnostik yang seragam untuk mengidentifikasi PIRA."

Kappos dan rekannya mendasarkan kriteria mereka pada tinjauan literatur terhadap 48 penelitian. Mereka memperkirakan bahwa PIRA terjadi pada sekitar 5% pasien MS yang kambuh setiap tahunnya, menyebabkan 50% atau lebih akumulasi kecacatan di RRMS. Berbeda dengan kemunduran yang terkait dengan kekambuhan, proporsi PIRA meningkat seiring bertambahnya usia dan durasi penyakit.

Tinjauan tersebut mengkonfirmasi temuan sebelumnya oleh tim Cree dan lainnya. “PIRA bertanggung jawab atas sebagian besar peningkatan disabilitas sejak tahap awal MS,” kata Mueller.

"Hal ini menantang pembagian tradisional multiple sclerosis menjadi fenotipe yang kambuh-remisi dan progresif serta mendukung pandangan bahwa kedua mekanisme tersebut terdapat pada semua pasien dan pada semua tahap, dengan aspek inflamasi dan neurodegeneratif penyakit yang tumpang tindih," lanjutnya. Menyadari fenomena ini dapat membantu mengembangkan terapi yang ditargetkan dan dipersonalisasi, tambahnya.

Rekomendasi untuk mendiagnosis PIRA

Kappos dkk merekomendasikan penggunaan pengukuran komprehensif yang mencakup fungsi ekstremitas atas (misalnya, tes 9 lubang), kecepatan berjalan (tes 25 kaki), dan tes kognitif (kecepatan pemrosesan yang diukur dengan tes simbol-digit).

Rekomendasi lainnya termasuk penggunaan kumpulan data dengan penilaian klinis yang terencana dan terstandar dengan interval tidak lebih dari 12 bulan dan interpretasi lesi T2 baru atau yang membesar atau lesi peningkatan gadolinium sebagai tanda aktivitas akut yang terkait sementara dengan kejadian klinis saja. Jika gambar diperoleh dalam waktu 90 hari.

Kriteria untuk mendefinisikan atau mendiagnosis PIRA pada MS yang kambuh-remisi dan MS progresif harus mencakup titik referensi dasar yang diperbarui dengan kejadian klinis, klasifikasi perburukan sebagai terkait PIRA hanya jika hal tersebut berbeda dari kekambuhan yang dikonfirmasi oleh peneliti, konfirmasi yang jelas bahwa kecacatan memburuk 6 hingga 12 bulan setelah kondisi awal memburuk dan persyaratan untuk PIRA berkelanjutan selama 12 hingga 24 bulan, tambah Kappos dan rekannya.

Kesimpulan

Sejak diperkenalkannya istilah “perkembangan diam-diam”, PIRA telah dipelajari dari berbagai perspektif. Sebuah penelitian menemukan bahwa pasien MS yang PIRA-nya terjadi segera setelah kejadian demielinasi pertama lebih mungkin mengalami hasil kecacatan jangka panjang yang buruk. Studi lain melaporkan bahwa pasien MS yang menyerang anak-anak menunjukkan PIRA ketika mereka masih relatif muda. Para peneliti juga menyarankan bahwa serum glial fibrillary acid protein (GFAP) mungkin merupakan biomarker prognostik untuk PIRA, seperti halnya atrofi sumsum tulang belakang.

Memahami PIRA sangatlah mendalam, kata Cree.

"Jika suatu obat dapat secara efektif mencegah timbulnya PIRA pada MS yang kambuh, penggunaannya kemungkinan besar akan mencegah timbulnya apa yang kita sebut MS progresif sekunder," katanya. "Uji klinis yang menargetkan PIRA sebagai titik akhir primer belum berhasil dilakukan, namun mewakili batas baru untuk menilai kemanjuran terapeutik."