Nanomaterial peniru protein dapat mengobati penyakit neurodegeneratif

Sebuah bahan nano baru yang meniru perilaku protein dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Bahan nano ini mengubah interaksi antara dua protein utama dalam sel otak, yang mungkin memiliki efek terapeutik yang kuat.

Hasil inovatif ini, yang baru-baru ini dipublikasikan di jurnal Advanced Materials, terwujud berkat kolaborasi antara ilmuwan di University of Wisconsin-Madison dan insinyur material nano di Northwestern University.

Pekerjaan ini berfokus pada perubahan interaksi antara dua protein yang diyakini terlibat dalam penyakit seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Protein pertama disebut Nrf2, yang merupakan jenis protein spesifik yang disebut faktor transkripsi yang mengaktifkan dan menonaktifkan gen di dalam sel.

Salah satu fungsi penting Nrf2 adalah efek antioksidannya. Meskipun penyakit neurodegeneratif yang berbeda timbul dari proses patologis yang berbeda, penyakit tersebut disatukan oleh efek toksik dari stres oksidatif pada neuron dan sel saraf lainnya. Nrf2 melawan stres beracun di sel otak, membantu mencegah perkembangan penyakit.

Profesor Jeffrey Johnson dari Fakultas Farmasi Universitas Wisconsin-Madison, bersama istrinya Delinda Johnson, seorang ilmuwan senior di sekolah tersebut, telah mempelajari Nrf2 sebagai target yang menjanjikan untuk mengobati penyakit neurodegeneratif selama beberapa dekade. Pada tahun 2022, keluarga Johnson dan rekannya menemukan bahwa peningkatan aktivitas Nrf2 pada jenis sel otak tertentu, astrosit, membantu melindungi neuron pada model tikus Alzheimer, sehingga mengakibatkan penurunan yang signifikan kehilangan memori.

Meskipun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas Nrf2 dapat menjadi dasar pengobatan penyakit Alzheimer, para ilmuwan mengalami kesulitan untuk secara efektif menargetkan protein ini di otak.

"Sulit untuk memasukkan obat ke dalam otak, tetapi juga sangat sulit untuk menemukan obat yang mengaktifkan Nrf2 tanpa banyak efek samping," kata Jeffrey Johnson.

Dan kini material nano baru telah muncul. Dikenal sebagai polimer mirip protein (PLP), bahan sintetis ini dirancang untuk mengikat protein seolah-olah itu adalah protein itu sendiri. Simulator berskala nano ini dibuat oleh tim yang dipimpin oleh profesor kimia Nathan Giannekshi dari Universitas Northwestern dan anggota Institut Nanoteknologi Internasional universitas tersebut.

Giannecchi telah merancang beberapa PLP untuk menargetkan protein yang berbeda. PLP khusus ini disusun untuk mengubah interaksi antara Nrf2 dan protein lain yang disebut Keap1. Interaksi protein, atau jalur, ini merupakan target yang terkenal untuk pengobatan banyak kondisi, karena Keap1 mengontrol kapan Nrf2 merespons dan melawan stres oksidatif. Dalam kondisi normal, Keap1 dan Nrf2 terikat, namun saat stres, Keap1 melepaskan Nrf2 untuk menjalankan fungsi antioksidannya.

“Saat itulah Nathan dan rekan-rekannya di Grove Biopharma, sebuah perusahaan rintisan yang berfokus pada penargetan interaksi protein secara terapeutik, mengatakan kepada Robert bahwa mereka berencana menargetkan Nrf2,” kata Johnson. "Dan Robert berkata, 'Jika Anda ingin melakukan ini, Anda mungkin ingin menelepon Jeff Johnson.'"

Tak lama kemudian, keluarga Johnson dan Giannenchi mendiskusikan kemungkinan menyediakan sel otak model tikus ke laboratorium Universitas Wisconsin-Madison yang diperlukan untuk menguji bahan nano Giannenchi.

Jeffrey Johnson mengatakan dia awalnya agak skeptis terhadap pendekatan PLP, mengingat ketidaktahuannya terhadap pendekatan tersebut dan kesulitan umum dalam menargetkan protein dalam sel otak secara tepat.

"Tetapi kemudian salah satu murid Nathan datang ke sini dan menggunakannya pada sel kami, dan ternyata berhasil dengan sangat baik," katanya. "Kemudian kami benar-benar menggalinya."

Studi ini menemukan bahwa PLP Giannenchi sangat efektif dalam mengikat Keap1, yang membebaskan Nrf2 untuk terakumulasi dalam inti sel, sehingga meningkatkan fungsi antioksidannya. Yang penting, hal ini dilakukan tanpa menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan yang mengganggu strategi aktivasi Nrf2 lainnya.

Meskipun pekerjaan ini dilakukan pada sel yang dikultur, Johnson dan Giannenchi sekarang berencana untuk melakukan penelitian serupa pada model penyakit neurodegeneratif pada tikus, sebuah jalur penelitian yang tidak mereka duga akan dilakukan namun kini bersemangat untuk dilakukan.

“Kami tidak memiliki latar belakang di bidang biomaterial,” kata Delinda Johnson. “Jadi mendapatkan data ini dari Northwestern dan kemudian mengembangkan lebih lanjut sisi biologi di Universitas Wisconsin menunjukkan bahwa kolaborasi semacam ini sangat penting.”