Molekul kecil menjanjikan perbaikan selubung mielin

Saat diobati dengan penghambat fungsi protein baru yang disebut ESI1, tikus yang meniru gejala multiple sclerosis (MS) dan sel otak manusia yang dikembangkan di laboratorium menunjukkan kemampuan untuk memperbaiki fungsi vital selubung mielin, yang melindungi fungsi aksonal yang sehat.

Terobosan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell tampaknya mengatasi tantangan yang telah lama menghambat upaya sebelumnya untuk membalikkan bentuk kerusakan saraf yang merampas kendali motorik penderita MS. Dan fungsi kognitif secara bertahap menurun pada banyak orang seiring bertambahnya usia.

"Saat ini tidak ada terapi yang efektif untuk memperbaiki kerusakan mielin pada penyakit demielinasi yang menghancurkan seperti MS," kata penulis studi Q. Richard Lu, Ph.D., pakar penelitian otak di Cincinnati Children's. "Hasil ini signifikan karena menyarankan jalur pengobatan baru yang berpotensi mengubah fokus terapi dari mengelola gejala menjadi secara aktif mendorong perbaikan dan regenerasi mielin."

Merangsang penyembuhan dengan menghilangkan rintangan

Wawasan penting yang mengarah pada temuan baru ini adalah pengamatan bahwa area otak yang rusak pada MS masih mengandung jenis sel yang diperlukan untuk memperbaiki kerusakan mielin, namun penyakit ini mengaktifkan jenis sel lain dan sinyal yang bekerja sama untuk menekan kerusakan mielin. Fungsi perbaikan.

Sel-sel bermanfaat di otak ini, yang disebut oligodendrosit, bertanggung jawab untuk memproduksi selubung mielin, yang membungkus akson sel saraf, seperti isolasi plastik di sekitar kawat. Ketika mielin pelindung rusak, baik karena penyakit atau kerusakan seiring bertambahnya usia, sinyal saraf akan terganggu. Tergantung ke mana arah saraf yang rusak, gangguan ini dapat memengaruhi pergerakan, penglihatan, pemikiran, dll.

Pada dasarnya, tim peneliti telah menemukan cara untuk membuka hambatan proses perbaikan yang terhambat, sehingga oligodendrosit (OL) dapat melakukan tugasnya.

Mengidentifikasi perubahan genetik dan sinyal yang terlibat dalam proses penekanan perbaikan dan menemukan senyawa molekul kecil yang dapat membalikkan penekanan tersebut merupakan tugas yang menantang. Proyek ini, yang berlangsung selama lebih dari lima tahun, melibatkan empat rekan penulis dan 29 rekan penulis dari Cincinnati Children's, Universitas Cincinnati, dan 14 institusi lainnya, termasuk universitas di Australia, Tiongkok, Jerman, India, Singapura, dan Inggris.

Temuan utama tim:

Identifikasi mekanisme yang mencegah produksi mielin pada MS

Analisis jaringan otopsi yang diawetkan mengungkapkan bahwa Pengarah Opini pada lesi MS tidak memiliki tanda histone pengaktif yang disebut H3K27ac, namun menunjukkan dua tanda histone represif lainnya, H3K27me3 dan H3K9me3, yang terkait dengan penekanan aktivitas genetik dalam tingkat tinggi.

Menemukan senyawa yang dapat membalikkan penindasan

Tim peneliti memeriksa perpustakaan yang berisi ratusan senyawa molekul kecil yang diketahui menargetkan enzim yang dapat memodifikasi ekspresi gen dan memengaruhi Pengarah Opini yang ditekan. Tim menentukan bahwa senyawa ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) hampir lima kali lebih kuat dibandingkan senyawa lain yang diteliti.

Senyawa tersebut meningkatkan tiga kali lipat tingkat tanda histon yang diinginkan H3K27ac pada Pengarah Opini, sekaligus secara dramatis mengurangi tingkat dua tanda histon yang represif. Selain itu, penelitian ini mengungkapkan cara baru ESI1 mendorong pembentukan simpul pengatur bebas membran khusus, yang dikenal sebagai “kondensat biomolekuler”, di dalam inti sel yang mengontrol kadar lemak dan kolesterol.

Nodus ini bertindak sebagai titik fokus untuk meningkatkan produksi lemak esensial dan kolesterol yang dibutuhkan untuk membuat mielin, komponen penting dari serabut saraf.

Demonstrasi manfaat pada tikus dan jaringan manusia yang dikembangkan di laboratorium

Pada tikus tua dan tikus yang meniru MS, pengobatan ESI1 merangsang produksi selubung mielin dan memperbaiki fungsi neurologis yang hilang. Pengujiannya mencakup pelacakan aktivasi gen, pengukuran selubung mielin mikroskopis baru di sekitar akson, dan pengamatan bahwa tikus yang diberi perlakuan melakukan labirin air lebih cepat.

Tim kemudian menguji pengobatan tersebut pada sel otak manusia yang dikembangkan di laboratorium. Tim menggunakan jenis organoid otak, organoid mielin, yang sangat disederhanakan dibandingkan dengan otak penuh tetapi masih menghasilkan sel mielin yang kompleks. Ketika organoid terpapar ESI1, pengobatan tersebut memperpanjang selubung mielin sel mielin, demikian laporan penelitian tersebut.

Konsekuensi dan langkah selanjutnya

MS adalah penyakit neurodegeneratif utama yang paling terkenal. Temuan baru ini dapat menginspirasi pendekatan baru untuk menghentikan efek degeneratif dari kondisi ini, kata Lu.

Perawatan regenerasi mielin juga dapat membantu orang yang baru pulih dari cedera otak dan sumsum tulang belakang.

Tetapi implikasi paling luas dari penelitian ini adalah kemungkinan penggunaan ESI1 atau senyawa serupa untuk membantu memperlambat atau bahkan membalikkan hilangnya kognitif yang sering terjadi seiring bertambahnya usia. Banyak penelitian menunjukkan bahwa hilangnya mielin berperan dalam hilangnya kognitif terkait usia, kata Lu.

Namun, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah uji klinis ESI1 dapat dimulai sebagai pengobatan potensial. Misalnya, efek ESI1 mungkin memerlukan modifikasi dengan menyesuaikan dosis dan durasi pengobatan atau menggunakan “terapi pulsatil” selama jangka waktu tertentu. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah senyawa yang lebih efektif daripada ESI1 dapat dikembangkan.

"Studi ini hanyalah permulaan," kata Lu. "Sebelum penemuan ESI1, sebagian besar ilmuwan percaya bahwa kegagalan remyelinisasi pada MS disebabkan oleh terhambatnya perkembangan progenitor. Kami sekarang menunjukkan bukti konsep bahwa pembalikan penghambatan aktivitas Pengarah Opini yang ada di otak yang rusak dapat memungkinkan regenerasi mielin." hal>