Studi Mengidentifikasi Jalur Biologis Terkait yang Menyebabkan Peradangan Kulit pada Psoriasis

Penelitian baru telah mengidentifikasi jalur biologis—serangkaian reaksi terkait dalam tubuh—yang mengarah pada peradangan yang terlihat pada penyakit kulit psoriasis. Penulis penelitian mengatakan temuan ini dapat mengarah pada perbaikan pengobatan untuk semua penyakit kulit inflamasi, termasuk atopik dan dermatitis alergi, serta sejenis bisul yang disebut hidradenitis pustular.

Peradangan adalah respons alami tubuh terhadap iritasi dan infeksi, namun jika tidak terkontrol, peradangan dapat menyebabkan lesi kemerahan, bersisik, dan gatal yang merupakan ciri khas kondisi kulit ini.

Peneliti terkemuka dari NYU Langone Health telah menemukan bahwa jalur interleukin-17 (IL-17), yang aktivitasnya diblokir oleh obat anti-inflamasi yang ada, mengaktifkan protein yang disebut faktor yang diinduksi hipoksia 1-alpha (HIF-1- alfa) pada psoriasis. Para peneliti mengatakan IL-17 telah lama diketahui aktif dalam peradangan, namun peran HIF-1alpha masih belum jelas hingga saat ini.

Tim juga menemukan bahwa HIF-1 alpha memungkinkan sel-sel kulit yang meradang untuk lebih aktif memecah gula menjadi energi, mendukung metabolisme dan mengarah pada produksi produk sampingan yang disebut laktat. Ketika sel T inflamasi mengonsumsi laktat, hal itu memicu produksi IL-17, sehingga meningkatkan peradangan.

Hasilnya menunjukkan bahwa pada sampel jaringan kulit penderita psoriasis, ukuran aktivitas gen di sekitar IL-17 dan HIF-1-alpha serupa, sehingga menunjukkan bahwa faktor-faktor ini saling berkaitan. Percobaan pada tikus yang diinduksi psoriasis menunjukkan bahwa pengobatan selanjutnya dengan obat eksperimental yang menghambat kerja HIF-1-alpha, yang disebut BAY-87-2243, mengatasi lesi kulit inflamasi.

Selain itu, sampel kulit dari 10 pasien yang berhasil diobati dengan obat anti-inflamasi etanercept menunjukkan penurunan aktivitas IL-17 dan HIF-1alpha, yang menunjukkan bahwa memblokir IL-17 juga memblokir HIF-1alpha. Alfa.

“Hasil kami menunjukkan bahwa aktivasi HIF-1alpha adalah pendorong utama disfungsi metabolik yang terlihat pada psoriasis dan tindakannya dipicu oleh IL-17, molekul pemberi sinyal peradangan utama lainnya,” kata penulis utama studi Shruti Naik, Ph.D., Associate Professor, Fakultas Kedokteran NYU Grossman, Departemen Patologi dan Kedokteran, dan Departemen Dermatologi Ronald O. Perelman.

Percobaan tambahan dilakukan pada sampel kulit dari lima pasien psoriasis yang kulitnya sehat dan meradang diobati secara terpisah dengan BAY-87-2243 atau kombinasi obat topikal yang sudah ada (kalsipotrien dan betametason dipropionat).

Para peneliti kemudian membandingkan perbedaan aktivitas gen inflamasi sebagai ukuran dampak dan menemukan bahwa penghambat HIF-1-alpha memiliki dampak yang lebih besar dibandingkan obat topikal yang ada. Secara khusus, sampel kulit yang merespons terapi HIF-1alpha memiliki 2.698 gen dengan ekspresi berbeda, sedangkan sampel yang diobati dengan terapi standar memiliki 147 gen dengan ekspresi berbeda.

Analisis genetik sampel kulit dari 24 pasien psoriasis lainnya yang diobati dengan obat penghambat IL-17A secukinumab hanya menunjukkan penurunan, bukan peningkatan, aktivitas gen terkait alfa HIF-1 dibandingkan dengan aktivitas HIF-1 gen -alpha pada sembilan pasien sehat tanpa psoriasis. Para peneliti percaya bahwa hal ini menunjukkan bahwa pemblokiran aksi HIF-1-alpha bergantung pada pemblokiran IL-17.

Percobaan tambahan pada tikus menunjukkan bahwa menghalangi penyerapan gula (glukosa) di kulit memperlambat pertumbuhan penyakit psoriatis dengan membatasi metabolisme glukosa, atau glikolisis. Jumlah sel T inflamasi dan kadar IL-17 menurun. Ditemukan juga bahwa kadar laktat, produk sampingan utama glikolisis, dalam kultur sel kulit psoriasis menurun setelah terpapar obat penghambat glikolisis 2-DG.

Menargetkan langsung produksi laktat pada tikus psoriasis menggunakan krim kulit yang mengandung laktat dehidrogenase, yang mendegradasi laktat, juga memperlambat perkembangan penyakit di kulit, dengan penurunan jumlah sel T inflamasi gamma delta dan penurunan aktivitas IL-17. Sel T gamma delta telah terbukti menyerap laktat dan menggunakannya untuk memproduksi IL-17.

"Temuan kami menunjukkan bahwa memblokir aksi HIF-1alpha atau dukungan metabolisme glikolitiknya mungkin merupakan terapi yang efektif untuk mengurangi peradangan," tambah Naik, yang juga merupakan direktur asosiasi Pusat Autoimunitas Judith dan Stuart Colton di NYU Langone..

p>

"Bukti penurunan regulasi HIF-1alpha, atau penekanannya, juga dapat berfungsi sebagai biomarker, atau tanda molekuler, bahwa terapi anti-inflamasi lainnya berhasil," kata Dr. Jose W. Sher, rekan penulis studi dan asisten profesor kedokteran di fakultas kedokteran. Grossman di NYU.

Scher, yang juga direktur Psoriatic Arthritis Center dan Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity di NYU Langone, mengatakan tim tersebut berencana untuk mengembangkan obat eksperimental yang dapat memblokir efek HIF-1 alfa dan laktat pada kulit "untuk mengakhiri lingkaran setan peradangan yang disebabkan oleh IL-17 pada penyakit kulit. Penelitian kami secara signifikan memperluas kemungkinan pilihan terapi."

Nike menekankan bahwa meskipun banyak pengobatan yang tersedia untuk psoriasis, termasuk steroid dan obat imunosupresif, dapat mengurangi peradangan dan gejala, namun tidak menyembuhkan penyakit tersebut. Dia mengatakan diperlukan lebih banyak eksperimen untuk memperjelas obat eksperimental mana yang bekerja paling baik dalam menghambat HIF-1alpha sebelum uji klinis dapat dimulai. Naik dan rekan penulis studi Ipsita Subudhi dan Piotr Konieczny telah mengajukan permohonan paten (nomor permohonan AS 63/540.794) untuk terapi penyakit kulit inflamasi berdasarkan upaya mereka dalam menghambat HIF-1alpha.

Diperkirakan lebih dari 8 juta orang Amerika dan 125 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit psoriatis. Kondisi ini mempengaruhi pria dan wanita secara setara.

Hasilnya dipublikasikan di majalah Immunity.