Keracunan tembaga turunan: gejala, diagnosis, pengobatan

Keracunan tembaga yang diturunkan (penyakit Wilson) mengakibatkan penumpukan tembaga di hati dan organ lainnya. Gejala hati atau neurologis berkembang. Diagnosis didasarkan pada seruloplasmin serum yang rendah, ekskresi tembaga urin yang tinggi, dan terkadang biopsi hati. Pengobatannya adalah kelasi, biasanya dengan penisilamin.

Degenerasi hepatolenticular (penyakit Wilson) adalah kelainan progresif metabolisme tembaga yang memengaruhi 1 dari 30.000 orang. Orang yang terkena penyakit ini adalah homozigot untuk gen mutan resesif yang terletak pada kromosom 13. Pembawa heterozigot, yang jumlahnya sekitar 1,1% dari populasi, tidak mengembangkan penyakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofisiologi keracunan tembaga herediter

Sejak lahir, tembaga terakumulasi di hati. Kadar ceruloplasmin dalam serum menurun. Fibrosis hati dan akhirnya sirosis berkembang. Tembaga berdifusi dari hati ke dalam darah dan kemudian ke jaringan lain. Hal ini terutama menyebabkan lesi destruktif pada otak, tetapi juga kerusakan ginjal, organ reproduksi, dan anemia hemolitik. Sebagian tembaga mengendap di membran Descemet pada kornea.

Gejala Keracunan Tembaga Turunan

Gejala biasanya berkembang antara usia 6 dan 30 tahun. Pada sekitar setengah dari pasien, terutama remaja, gejala pertama adalah hepatitis, baik akut, kronis aktif, atau fulminan. Namun hepatitis dapat berkembang kapan saja. Pada sekitar 40% pasien, terutama dewasa muda, gejala pertama mencerminkan keterlibatan SSP. Gangguan gerakan adalah hal yang umum, termasuk kombinasi tremor, distonia, disartria, disfagia, korea, air liur, dan inkoordinasi. Gangguan sensorik tidak diamati. Terkadang gejala pertama adalah kelainan perilaku atau kognitif. Pada 5-10% pasien, gejala pertama secara tidak sengaja terlihat cincin Kayser-Fleischer berwarna emas atau hijau-keemasan atau bulan sabit (akibat endapan tembaga di kornea), amenore, aborsi spontan berulang, atau hematuria.

Diagnosis keracunan tembaga herediter

Penyakit Wilson (degenerasi hepatolenticular) harus dicurigai pada seseorang di bawah usia 40 tahun dalam salah satu situasi berikut: patologi hati, neurologis, atau psikiatris yang tidak dapat dijelaskan; peningkatan transaminase hati persisten yang tidak dapat dijelaskan; saudara kandung, orang tua, atau sepupu dengan penyakit Wilson; hepatitis fulminan dan anemia hemolitik Coombs-negatif (lihat hal. 1336).

Jika diduga penyakit Wilson, pemeriksaan lampu celah untuk cincin Kayser-Fleischer, pengukuran kadar tembaga serum dan seruloplasmin, dan ekskresi tembaga urin 24 jam diperlukan.

Serum seruloplasmin (normal 20-35 mg/dL) biasanya rendah pada degenerasi hepatolentikular tetapi mungkin normal. Serum seruloplasmin juga mungkin rendah secara palsu, terutama pada pembawa heterozigot. Jika serum seruloplasmin rendah dan ekskresi tembaga urin tinggi, diagnosisnya jelas. Jika kadarnya meragukan, diagnosis dapat dipastikan dengan mengukur ekskresi tembaga urin setelah pemberian penisilamin (tes provokasi penisilamin). Jika tes ini tidak dilakukan, biopsi hati harus dilakukan untuk mengukur konsentrasi tembaga hati.

Kadar ceruloplasmin yang rendah biasanya berarti kadar tembaga serum total juga rendah. Namun, kadar tembaga bebas (tidak terikat) biasanya meningkat. Tembaga bebas dapat dihitung dengan mengurangi jumlah tembaga dalam ceruloplasmin dari kadar tembaga serum total, atau dapat diukur secara langsung.

Cincin Kayser-Fleischer kadang-kadang terlihat pada penyakit hati lainnya (misalnya, atresia bilier, sirosis bilier primer). Namun, cincin Kayser-Fleischer yang dikombinasikan dengan kelainan neurologis motorik atau penurunan seruloplasmin bersifat patognomonik untuk degenerasi hepatolentikular (penyakit Wilson).

Pada penyakit Wilson (degenerasi hepatolentikular), ekskresi tembaga urin (biasanya <30 μg/hari) biasanya melebihi 100 μg/hari. Penisilamin oral 500 mg 2 atau 4 kali sehari meningkatkan ekskresi hingga 1200 μg/hari atau lebih pada pasien dengan degenerasi hepatolentikular dan tidak melebihi 500 μg/hari pada pasien tanpa penyakit Wilson. Pada kasus ambang batas, diagnosis didasarkan pada penurunan penggabungan tembaga radioaktif ke dalam seruloplasmin.

Konsentrasi tembaga di hati (biasanya < 50 μg/g berat kering tubuh) biasanya lebih besar dari 250 μg/g berat kering tubuh pada pasien dengan penyakit Wilson. Namun, hasil negatif palsu dapat terjadi karena kesalahan pengambilan sampel (konsentrasi tembaga di hati sangat bervariasi) atau hepatitis fulminan (menyebabkan nekrosis, yang mengakibatkan pelepasan sejumlah besar tembaga).

Kadar asam urat serum mungkin rendah karena ekskresi urin meningkat.

[ 4 ]

Pengobatan keracunan tembaga herediter

Perawatan berkelanjutan seumur hidup sangat penting, terlepas dari ada atau tidaknya gejala. Tembaga yang terkumpul harus dihilangkan dengan agen khelasi. Penumpukan tembaga harus dicegah dengan diet rendah makanan yang mengandung tembaga [misalnya, hindari hati sapi, kacang mete, kacang tunggak, jus sayuran, kerang, jamur, dan kakao] atau dengan perawatan dengan agen khelasi dosis rendah atau seng oral.

Agen khelasi pilihan adalah penisilamin. Untuk pasien berusia di atas 5 tahun, obat ini diresepkan dengan dosis 500 mg secara oral 2 atau 4 kali sehari saat perut kosong (> 1 jam sebelum makan dan sebelum tidur).

Untuk anak-anak yang lebih muda, obat ini diresepkan dengan dosis 50 mg/kg secara oral sebanyak 4 kali sehari. Terkadang, memburuknya gejala neurologis dikaitkan dengan pemberian penisilamin. Piridoksin juga diberikan bersama dengan penisilamin dengan dosis 25 mg secara oral sekali sehari.

Trientine hidroklorida adalah obat yang kurang manjur daripada penisilamin. Obat ini diberikan segera dengan dosis 500 mg secara oral dua kali sehari jika penisilamin dihentikan karena efek sampingnya.

Zinc asetat oral 50 mg dua kali sehari dapat mencegah akumulasi ulang tembaga pada pasien yang tidak dapat mentoleransi penisilamin atau trientin atau yang memiliki gejala neurologis yang tidak berkurang dengan obat lain.

Peringatan

Penisilamin atau trientin tidak boleh dikonsumsi bersama seng karena kedua obat tersebut dapat mengikat seng, membentuk senyawa yang tidak memiliki efek terapeutik.

Amonium tetratiomolibdat juga saat ini sedang dievaluasi untuk pengobatan penyakit Wilson. Obat ini mengurangi penyerapan tembaga dengan mengikatnya dalam plasma dan relatif tidak beracun. Obat ini sangat berguna jika terdapat gejala neurologis karena, tidak seperti penisilamin, obat ini tidak memperburuk gejala neurologis selama pengobatan.

Transplantasi hati dapat menyelamatkan nyawa pasien dengan penyakit Wilson, yang memiliki kerusakan hati fulminan atau gagal hati parah yang tidak responsif terhadap obat-obatan.

Prognosis dan skrining keracunan tembaga herediter

Prognosisnya biasanya baik kecuali penyakitnya telah berkembang terlalu jauh sebelum pengobatan dimulai. Penyakit Wilson yang tidak diobati berakibat fatal, biasanya menyebabkan kematian sebelum usia 30 tahun.

Karena pengobatan dini adalah yang paling efektif, skrining dilakukan bagi siapa saja yang memiliki saudara kandung, sepupu, atau orang tua dengan penyakit Wilson. Skrining meliputi pemeriksaan dengan lampu celah, tes fungsi hati, pengukuran kadar tembaga dan seruloplasmin dalam serum, dan ekskresi tembaga dalam urin selama 24 jam. Jika ada hasil yang tidak normal, biopsi hati dilakukan untuk menilai konsentrasi tembaga dalam hati. Bayi tidak boleh diuji hingga berusia 1 tahun karena kadar seruloplasmin rendah selama beberapa bulan pertama kehidupan. Anak-anak yang berusia di bawah 6 tahun dengan hasil tes yang normal harus diuji ulang dalam 5 hingga 10 tahun. Pengujian genetik tidak memungkinkan.