Analisis sistematis variasi gen MUTYH membantu menilai risiko kanker usus besar secara lebih akurat

Gen diturunkan dari orang tua dan menentukan sifat-sifat seperti warna mata dan tinggi badan, serta risiko penyakit tertentu.

Meskipun gen terkait kanker seperti BRCA1 dan TP53 relatif familiar, sebagian besar varian termasuk dalam kategori umum yang dikenal sebagai varian dengan signifikansi klinis yang tidak pasti.

Saat ini, seseorang dengan riwayat keluarga hanya memiliki peluang terbatas dalam menggunakan data pemeriksaan genetik mereka untuk menentukan risiko mereka terhadap sebagian besar penyakit.

Sebuah studi terbaru dari laboratorium Jacob Kitzman di Fakultas Kedokteran Universitas Michigan mengungkap petunjuk baru tentang risiko yang terkait dengan varian gen terkait kanker usus besar yang disebut MUTYH, yang fungsi normalnya adalah memperbaiki DNA. Makalah ini diterbitkan dalam The American Journal of Human Genetics.

Varian dalam MUTYH dapat menyebabkan terbentuknya pertumbuhan abnormal dalam tubuh, terutama di usus besar, sehingga meningkatkan risiko kanker usus besar yang mematikan.

Varian ini juga cukup umum: hingga satu dari setiap 50 orang di Amerika Serikat membawa varian risiko gen ini.

"Sangat penting untuk mengidentifikasi subkelompok orang yang memiliki faktor risiko keluarga yang diwariskan karena bagi mereka, pencegahan dapat menyelamatkan nyawa," kata Kitzman, seorang profesor madya genetika manusia.

Tidak semua varian atau mutasi itu sama.

Varian yang tidak masuk akal adalah varian yang "merusak" gen, sedangkan varian yang sinonim tidak memiliki efek dan bersifat jinak.

Varian salah arti terjadi ketika perubahan pada urutan DNA mengakibatkan terbentuknya protein berbeda.

Untuk mempelajari varian-varian ini, alih-alih membuat model sel atau hewan dengan satu varian pada satu waktu dan mempelajari setiap perubahan fungsional, tim tersebut menggunakan model campuran, yang menciptakan semua kemungkinan varian MUTYH, sehingga membentuk pustaka berisi 10.941 varian.

Mereka kemudian menggunakan reporter sistem perbaikan DNA untuk mengukur fungsi setiap varian secara sistematis.

"Pada dasarnya, kami memasukkan sensor kerusakan oksidatif ke dalam sel yang menyala hijau jika perbaikan berjalan baik dan tidak menyala hijau jika fungsi perbaikan terganggu," jelas Kitzman.

Mereka kemudian membagi sel menjadi dua kategori: fungsional dan non-fungsional.

Dengan menggunakan metode ini, mereka dapat dengan jelas memisahkan varian yang tidak masuk akal dari varian yang sinonim (diam).

Mereka juga mengkarakterisasi sejumlah varian salah arti yang berada di kisaran tengah dengan efek yang terletak pada kontinum fungsionalitas.

Mereka selanjutnya mengonfirmasi signifikansi klinis mutasi MUTYH ini dengan membandingkannya dengan basis data ClinVar Pusat Informasi Bioteknologi Nasional (NCBI), yang berisi varian yang ditemukan melalui pengujian genetik dan ditinjau oleh dokter.

"Ternyata beberapa mutasi pada MUTYH umum terjadi pada populasi manusia, dan patogenisitasnya terekam dengan sempurna oleh pengujian kami," kata Kitzman.

Misalnya, satu varian dalam kisaran menengah berhubungan dengan varian klinis yang dikenal karena timbulnya lebih lambat dan bentuk perkembangan polip yang lebih ringan.

Selain memberikan lebih banyak bukti tentang apa sebenarnya arti varian makna yang tidak pasti, Kitzman mencatat bahwa analisis fungsional semacam ini dapat membantu orang membuat keputusan yang lebih tepat tentang pencegahan penyakit berdasarkan informasi genetik mereka.

"Tes genetika semakin umum, dan meskipun kita bisa membaca huruf-huruf dalam buku, kita belum tahu cara mengubahnya menjadi kata dan kalimat, serta cara memahami arti kalimat-kalimat tersebut," kata Kitzman.

“Kita perlu terus mendanai penelitian sains dasar untuk mewujudkan manfaat nyata, seperti kemampuan untuk menginterpretasikan risiko kanker dari hasil tes genetik, yang dapat mengarah pada pencegahan yang menyelamatkan jiwa.”