Ketika Mikroba Mengubah Perilaku: Peran Sel T CD4+ Otak dalam Autisme

Sebuah makalah oleh tim Korea yang diterbitkan di Nature Communications menghubungkan tiga "simpul" menjadi satu rantai: mikroba usus → sel imun otak → gejala perilaku dalam model gangguan spektrum autisme (ASD). Para ilmuwan menunjukkan bahwa pada tikus BTBR (model genetik klasik ASD), tidak adanya mikrobiota meringankan manifestasi perilaku seperti autisme dan mengurangi jumlah sel T otak inflamasi. Dan penipisan sel T CD4+ yang ditargetkan menormalkan neuroinflamasi dan perilaku. Secara paralel, mereka menemukan penghuni usus yang "berbahaya" yang meningkatkan pergeseran eksitatori dalam metabolisme neurotransmiter (↑glutamat/GABA dan ↑asam 3-hidroksiglutarat), dan mengidentifikasi galur probiotik Limosilactobacillus reuteri IMB015, yang mampu menggeser metabolisme ke arah yang berlawanan dan meningkatkan sejumlah tes perilaku. Hasilnya adalah sumbu usus-imun-otak yang dikonfirmasi secara fungsional dalam konteks ASD.

Latar Belakang Penelitian

Gangguan spektrum autisme (ASD) adalah sekelompok kondisi heterogen di mana ciri-ciri perilaku (komunikasi sosial, perilaku repetitif, hipersensitivitas sensorik) sering kali disertai gejala gastrointestinal dan tanda-tanda aktivasi imun. "Segitiga" inilah—usus, imunitas, otak—yang telah menarik perhatian khusus dalam beberapa tahun terakhir: semakin banyak data yang menghubungkan komposisi mikrobiota dan metabolitnya dengan perkembangan saraf, neuroinflamasi, dan keseimbangan sinyal eksitatori/inhibisi di sistem saraf pusat.

Konsep sumbu usus-otak mencakup beberapa jalur. Neuronal - melalui saraf vagus dan sistem saraf enterik; imun - melalui sitokin, status mikroglia, dan migrasi/residensi limfosit; metabolik - melalui asam lemak rantai pendek, turunan triptofan, asam empedu, dan asam amino (termasuk glutamat/GABA). Dalam model ASD, hipotesis kuncinya tetap pada ketidakseimbangan eksitasi/inhibisi (E/I), yang dapat dipertahankan baik oleh perubahan plastisitas sinaptik maupun lingkungan inflamasi "latar belakang".

Topik terpisah adalah keterlibatan imunitas adaptif di otak. Jika sebelumnya otak dianggap "berkelebihan imun", kini telah terbukti bahwa sel T meningeal dan parenkim (termasuk CD4+) mampu memodulasi kerja mikroglia, pemangkasan sinaptik, dan perilaku. Berkaitan dengan mikrobiota, hal ini membuka skenario sederhana namun ampuh: mikroba usus merestrukturisasi kumpulan metabolit dan sinyal imun → profil sel T otak dan mikroglia berubah → fenotipe perilaku bergeser.

Minat praktis terhadap intervensi spesifik strain telah meningkat setelah sejumlah studi praklinis yang menunjukkan bahwa lactobacilli individual memengaruhi tes sosial pada tikus, dan transplantasi mikrobiota dari hewan "sehat" mampu mengurangi manifestasi mirip autisme. Namun, hubungan mekanistik yang lengkap antara "mikroba spesifik → metabolit spesifik → sel imun spesifik di otak → perilaku" masih terbatas. Studi terbaru mengisi celah ini dengan membangun rantai kausal dan mengusulkan target yang dapat diuji - mulai dari taksa "berbahaya" hingga kandidat probiotik dan nodus imun (CD4+, IFN-γ), yang dapat divalidasi dalam uji klinis mendatang.

Bagaimana ini diuji?

Para penulis menciptakan BTBR versi bebas kuman dan membandingkannya secara sistematis dengan hewan standar (SPF). Perilaku dinilai melalui uji "sosial" (pengaturan tiga bilik dengan uji kebaruan), manipulasi berulang (penguburan bola), dan kecemasan/hiperaktivitas (lapangan terbuka). Selanjutnya, imunologi (deplesi antibodi CD4+, profil limfosit otak dan mikroglia), mikrobiologi (pengurutan 16S, kolonisasi dengan galur terisolasi), dan metabolomik feses tertarget diterapkan. Akhirnya, kandidat probiotik dipilih melalui model metabolik skala genom (keseimbangan fluks) dan diuji pada tikus.

Temuan Utama

Intinya adalah ada empat hasil utama:

• Mikrobiota ↔ perilaku. Pada laki-laki BTBR bebas kuman, beberapa fenotipe mirip autisme menghilang: kebaruan sosial yang lebih baik, perilaku yang lebih sedikit repetitif, tanda-tanda kecemasan menjadi normal; penurunan aktivitas neuron di amigdala dan girus dentata (c-Fos) juga terjadi bersamaan.
• Peran penting sel T CD4+. Deplesi selektif sel CD4+ di otak mengurangi sinyal proinflamasi, memengaruhi mikroglia, dan meningkatkan tes perilaku (memori sosial, pengulangan, kecemasan) tanpa mengubah aktivitas motorik secara keseluruhan.
• Mikroba "berbahaya" dan "bermanfaat". Lactobacillus murinus diisolasi dari usus BTBR, yang monoasosiasinya pada tikus bebas kuman meningkatkan repetisi, meningkatkan glutamat/GABA dan asam 3-hidroksiglutarat, serta proporsi sel T IFN-γ+ di otak - gambaran neuroinflamasi. Sebaliknya, transplantasi mikrobiota "sehat" dari B6 reguler mengurangi pergeseran eksitatori dan neuroinflamasi.
• Kandidat probiotik. Dalam penyaringan komputasi untuk "kapasitas produksi GABA dan penyingkiran glutamat", galur L. reuteri IMB015 menonjol. Hasilnya: glutamat dan rasio glutamat/GABA berkurang, asam 3-hidroksiglutarat berkurang, neuroinflamasi melemah (↓sel T CD4+ IFN-γ+), dan perilaku membaik (repetisi berkurang; kebaruan sosial meningkat). Efek pada "sosialisasi" itu sendiri belum lengkap.

Bagaimana cara kerjanya

Studi ini menyatukan tiga mekanisme yang telah dipelajari dengan baik dan menunjukkan bahwa mereka "terkait" satu sama lain: (1) Mikroba usus membentuk kumpulan metabolit - strain "berbahaya" sebagian besar memiliki glutamat dan asam 3-hidroksiglutarat, meningkatkan latar belakang eksitatori (ketidakseimbangan E/I). (2) Sinyal-sinyal ini - baik melalui mediator vagus/sirkulasi dan melalui tautan imun perbatasan - menggeser keadaan sel T CD4+ otak ke profil pro-inflamasi dengan partisipasi IFN-γ, yang memengaruhi mikroglia. (3) Neuroinflamasi dan ketidakseimbangan E/I dalam struktur tertentu (amigdala, hipokampus) diterjemahkan menjadi manifestasi sosial dan perseveratif. Intervensi sebaliknya - menghilangkan strain "berbahaya" atau menambahkan strain yang mengurangi Glu/GABA dan 3-OH-glutarat - melemahkan gejala.

Mengapa ini penting?

Penelitian ini menerjemahkan perdebatan tentang "sumbu usus-otak" pada ASD ke dalam bahasa sel dan metabolit spesifik: sel T CD4+ otak adalah mediator penting, dan glutamat/GABA serta asam 3-hidroksiglutarat adalah "panah" terukur dari keadaan tersebut. Selain itu, ini bukan sekadar korelasi, melainkan uji fungsional: deplesi CD4+ → perubahan perilaku; penambahan L. murinus → memburuk; pemberian L. reuteri IMB015 → membaik. Hal ini memperkuat argumen untuk terapi mikroba tertarget sebagai pelengkap pendekatan perilaku dan farmakologis, meskipun hanya dalam pengaturan praklinis.

Apa artinya ini dalam praktik?

• Obat ini tidak "mengobati autisme," tetapi menemukan target. Kita berbicara tentang tikus dan mesin; mentransfernya ke manusia akan membutuhkan uji coba terkontrol secara acak (RCT) bertahap.
• Biomarker untuk pelacakan: Rasio glutamat/GABA dan kadar asam 3-OH-glutarat feses tampaknya menjadi kandidat untuk memantau efek intervensi mikroba.
• Strategi "kurangi tambah". Strategi ini menjanjikan untuk secara bersamaan mengurangi taksa "berbahaya" dan mempertahankan taksa protektif (khusus galur), dengan fokus pada profil metabolik.

Keterbatasan yang dibicarakan oleh penulis sendiri

Ini adalah model hewan yang berfokus pada BTBR jantan; perilaku tikus hanyalah perkiraan gejala manusia. Efek "buruk" dan "baik" ditunjukkan pada masing-masing galur dan dalam kondisi kolonisasi yang terkendali; dalam mikrobioma sungguhan, interaksinya jauh lebih besar. Terakhir, bahkan untuk IMB015, tidak semua tes menunjukkan peningkatan sekaligus - respons "sosialisasi" lebih lemah daripada memori sosial dan ketekunan. Diperlukan langkah-langkah klinis - mulai dari keamanan hingga dosis dan durasi, serta stratifikasi yang cermat (jenis kelamin, usia, fenotipe ASD, gejala GI yang menyertai).

Apa yang akan dilakukan sains selanjutnya?

Para penulis menguraikan jalur praktis:

• RCT spesifik-strain pada orang dengan ASD dengan titik akhir perilaku dan neuroinflamasi, ditambah mikrobiota dan 'omik' metabolit.
• Pendekatan yang digerakkan oleh kekebalan: menargetkan sel T CD4+/sitokinnya di otak (tanpa imunosupresi sistemik) sebagai kemungkinan strategi tambahan.
• Konsorsium mikroba dioptimalkan untuk reduksi Glu/GABA dan asam 3-OH-glutarat dengan kolonisasi dan stabilitas yang terbukti.

Sumber: Park JC dkk. Mikrobiota usus dan sel T CD4+ yang berada di otak membentuk luaran perilaku pada gangguan spektrum autisme. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0