Ketika Saraf Menyelamatkan Anda dari Flu: Saraf Vagus Menjaga Sistem Kekebalan Tubuh di “Zona Hijau”

Tim dari Harvard Medical School telah menunjukkan bahwa neuron sensorik saraf vagus yang membawa reseptor TRPV1 ("sensor" yang sama untuk nyeri/panas/iritan) membantu bertahan hidup dari infeksi flu – bukan dengan menekan virus, melainkan dengan mengelola respons imun di paru-paru. Ketika neuron-neuron ini hilang dari tikus (neuron-neuron ini dihilangkan secara sistemik atau lokal di cabang-cabang saraf vagus), tingkat kelangsungan hidup setelah infeksi virus influenza A menurun, dan badai inflamasi berkobar di paru-paru: lebih banyak kerusakan jaringan, lebih banyak sitokin pro-inflamasi, lebih banyak neutrofil dan makrofag monositik, dan pada saat yang sama – jalur antivirus interferon bekerja lebih buruk. Secara karakteristik, "viral load" secara keseluruhan tidak berbeda, tetapi virus menyebar lebih luas di lobus paru-paru – dengan "sistem rem" saraf dimatikan, lanskap imun menjadi tidak berfungsi. Ketika para peneliti menggunakan antibodi untuk membersihkan sel-sel myeloid agresif dalam kondisi ini, kelangsungan hidup hewan meningkat secara signifikan, menyoroti peran utama neuron TRPV1 dalam mencegah kondisi myeloid patogen, penyebab utama kematian terkait influenza dalam model ini.

Latar Belakang Penelitian

Influenza tetap menjadi salah satu infeksi pernapasan yang paling "mahal": perjalanan penyakit yang parah seringkali ditentukan bukan oleh viral load, melainkan oleh imunopatologi - disfungsi respons bawaan, masuknya virus secara berlebihan, dan aktivasi sel myeloid (neutrofil, makrofag monositik), yang merusak jaringan paru-paru. Dengan latar belakang ini, pertanyaannya adalah: siapa dan bagaimana yang "memperlambat" peradangan berlebihan, yang memungkinkan sistem kekebalan tubuh menyerang virus, tetapi tidak menyerang alveolinya sendiri?

Salah satu kandidat untuk peran regulator semacam itu adalah saraf vagus. Serat sensorik (aferen) saraf tersebut, termasuk nosiseptor positif TRPV1, yang merasakan panas, iritan, dan "kerusakan", memicu refleks (batuk, bronkokonstriksi) dan sekaligus mengirimkan sinyal ke batang otak, yang memengaruhi peradangan pada organ. Dalam beberapa tahun terakhir, tema "neuro-imun" di paru-paru telah berkembang pesat: telah terbukti bahwa jalur sensorik mampu "membaca" infeksi virus dan mengubah reaksi sistemik penyakit tersebut. Namun, masih terdapat kesenjangan: apakah neuron TRPV1 vagus membantu bertahan hidup dari pneumonia virus - atau, sebaliknya, mengganggu perlindungan antivirus?

Sebuah makalah terbaru di Science Immunology menjawab pertanyaan ini. Dengan menggunakan model tikus influenza A, para penulis secara selektif menonaktifkan neuron TRPV1 (secara sistemik dan spesifik di cabang vagus) dan menunjukkan bahwa tanpa neuron tersebut, tingkat kelangsungan hidup menurun, peradangan "terlalu panas", dan kumpulan myeloid bergeser ke arah kondisi patogenik — sementara viral load secara keseluruhan tidak lebih tinggi, tetapi virus "tersebar" lebih luas di lobus paru-paru. Pada saat yang sama, respons interferon sel myeloid melemah. "Uji kausalitas" kuncinya: sel myeloid sebagian terdeplesi antibodinya — dan dengan nosiseptor dimatikan, tingkat kelangsungan hidup meningkat secara signifikan. Ini merupakan indikasi langsung peran aferen TRPV1 vagal sebagai pengatur dinamika myeloid dan "penjaga" terhadap imunopatologi.

Kesimpulan praktisnya masih hati-hati, tetapi penting: sirkuit saraf merupakan penangkal lain terhadap flu berat. Secara teoritis, modulasi vagus (atau mediatornya) dapat "mengubah" respons myeloid, sehingga kaskade antivirus tetap beroperasi. Namun, konteksnya sangat penting: jalur sensorik yang sama dapat berperilaku berbeda dalam proses virus dan bakteri, dan penerapan hasilnya kepada manusia akan memerlukan uji praklinis dan klinis bertahap.

Mengapa hal ini penting dan apa bedanya dengan gambaran umum “virus ↔ kekebalan”

Penelitian ini membawa percakapan tentang flu ke ranah persilangan neuro-imun: saraf bukanlah pengamat pasif, melainkan pengatur aktif bagaimana sistem imun "melawan" virus dan seberapa besar kerusakan kolateral yang terjadi pada jaringan tubuh sendiri. Dalam konteks pandemi (dan wabah flu parah), imunopatologi, bukan virus itu sendiri, yang seringkali menghabisi pasien. Studi baru ini menekankan bahwa pada beberapa orang, perjalanan penyakit yang parah dapat dijelaskan, antara lain, oleh variabilitas saraf vagus dan neuron TRPV1 yang terkait dengannya. Dalam bahasa umum, hal ini terdengar seperti ini: saraf vagus membantu menjaga peradangan "di zona hijau" - cukup kuat untuk mengendalikan infeksi, tetapi tidak menghancurkan paru-paru.

Bagaimana ini diuji?

Para ilmuwan menginfeksi tikus dengan virus influenza A dan membandingkan perjalanan penyakit pada hewan dengan neuron TRPV1 yang diawetkan dan pada hewan yang sel-selnya dimatikan baik di seluruh tubuh maupun secara selektif di vagus. Kemudian, muncullah "omik" dan histologi yang padat: mereka memetakan sel-sel imun di paru-paru, mengukur sitokin, menganalisis transkriptomik sel myeloid (termasuk subtipe neutrofil), menilai kaskade interferon, viral load, dan distribusi virus di seluruh lobus paru-paru. Dalam seri terpisah, untuk menguji kausalitas, sel-sel myeloid mengalami deplesi selama infeksi – dan dalam situasi "saraf dimatikan" inilah tingkat kelangsungan hidup kembali. Moral utama dari desain ini: saraf → sel myeloid → hasil bukanlah korelasi yang indah, melainkan rantai fungsional.

Fakta-fakta penting “poin demi poin”

• Reseptor nosiseptor TRPV1 dinonaktifkan → tingkat kelangsungan hidup lebih rendah, kerusakan paru-paru lebih tinggi, dan sitokin "bersinar lebih terang". Pada saat yang sama, viral load secara keseluruhan tetap sama, tetapi virus menyebar lebih luas di dalam paru-paru.
• Pergeseran imun tanpa rem saraf: neutrofil dan makrofag monositik berkembang biak, respons interferon dalam sel myeloid melemah, keseimbangan subtipe neutrofil terganggu.
• Bukti melalui intervensi: penipisan sel myeloid menyelamatkan sejumlah hewan dengan nosiseptor dimatikan → cabang utama yang merusak - kondisi myeloid patogenik.
• Konteks sangat penting. Kelompok yang sama sebelumnya menunjukkan bahwa pada pneumonia bakteri, neuron TRPV1 vagal dapat melemahkan pertahanan, sementara pada flu virus, "penekanan peradangan" neuron tersebut melindungi jaringan. Artinya, regulator sarafnya memang satu, tetapi skenarionya berbeda.

Apa artinya ini bagi dunia kedokteran?

Gagasan "mengobati dengan saraf" bukan lagi fiksi ilmiah: stimulasi vagus telah disetujui FDA untuk sejumlah kondisi peradangan. Penelitian baru menunjukkan bahwa pada pneumonia virus, aktivasi "rem saraf" yang halus mungkin dapat ditargetkan – misalnya, dengan memodulasi refleks vagal atau cabang aferennya untuk mengendalikan ketidakseimbangan mieloid dan memungkinkan interferon "bernapas". Sejalan dengan itu, penting untuk mencari mediator molekuler antara neuron TRPV1 dan sel mieloid: ini adalah target obat potensial yang dapat diaktifkan tanpa imunosupresi sistemik. Akhirnya, hasil penelitian ini menjelaskan "variasi" klinis influenza: beberapa memiliki rem neuroimun yang lebih kuat, dan mereka lebih mudah menoleransi peradangan; yang lain memiliki rem yang lebih lemah – dan risiko kerusakan "pasca-virus" lebih tinggi.

Implikasi praktis (apa yang perlu dipikirkan selanjutnya):

• Poin aplikasi:
  • stimulasi vagal noninvasif sebagai adjuvan pada influenza berat (diperlukan RCT);
  • mencari molekul/peptida kecil yang meniru sinyal aferen TRPV1 untuk sel myeloid;
  • stratifikasi pasien berdasarkan biomarker neuro-imun (subtipe neutrofil, profil interferon) untuk terapi yang ditargetkan.
• Risiko dan Batasan:
  • TRPV1 merupakan "sensor" nyeri/panas yang universal; blokade/aktivasi yang parah mungkin memiliki efek samping;
  • "Rem saraf" tidak berguna dalam semua infeksi - konteksnya (virus vs. bakteri, fase penyakit) sangat penting.

Batasan yang jujur

Ini adalah model tikus; intervensinya adalah ablasi/deplesi, bukan prosedur klinis. Virus ini merupakan galur spesifik influenza A; transferabilitas temuan ini ke virus lain dan ke manusia masih bersifat hipotetis. Para penulis secara langsung mengakui bahwa bagaimana tepatnya neuron TRPV1 vagal "menahan" sel-sel myeloid tetap di tempatnya masih menjadi pertanyaan terbuka. Diperlukan studi tentang sirkuit (aferen/eferen, mediator), waktu intervensi (fase awal vs. fase akhir), dan kombinasi dengan agen antivirus.

Konteks: Mengapa ini "lebih dari sekadar flu"

Flu menginfeksi jutaan orang dan membunuh ratusan ribu orang di seluruh dunia setiap tahun; sebagian besar keparahannya disebabkan oleh respons peradangan yang salah. Memahami bagaimana sirkuit saraf mengatur sistem kekebalan tubuh memberikan "pengungkit" universal – bukan untuk menyerang virus secara langsung dan mematikan sistem kekebalan tubuh sepenuhnya, melainkan untuk mengkalibrasi ulang di mana dan kapan ia melindungi jaringan. Pendekatan ini – yang lebih tepat dan berpotensi dengan efek samping yang lebih sedikit – adalah hasil dari penelitian baru ini.

Sumber studi: Almanzar N. dkk. Neuron sensorik vagal TRPV1+ melindungi terhadap infeksi virus influenza dengan mengatur dinamika sel myeloid paru. Science Immunology, 1 Agustus 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243