“Lebih awal tidak lebih baik”: bagaimana menstruasi dan persalinan dini dikaitkan dengan percepatan penuaan dan penyakit

Tim dari Buck Institute dan UCSF telah menguji dalam data manusia sebuah gagasan evolusi kuno yang disebut pleiotropi antagonis: bahwa apa yang membantu reproduksi dini dapat mempercepat penuaan di kemudian hari. Dalam eLife, mereka menunjukkan bahwa semakin lambat menarche dan kelahiran pertama terjadi, semakin menguntungkan "jalur penuaan"—bahkan hingga jam epigenetik yang lebih lambat dan risiko diabetes serta penyakit jantung yang lebih rendah. Ini merupakan salah satu uji coba teori ini yang terbesar terhadap manusia menggunakan perangkat genetik.

Latar Belakang Penelitian

Mengapa alam "membayar" reproduksi dini dengan penuaan dini? Teori klasik pleiotropi antagonis menunjukkan bahwa alel yang memberikan keuntungan di masa muda (tinggi badan, pubertas dini, kelahiran dini) dapat memperburuk kesehatan di kemudian hari - ketika kekuatan seleksi alam melemah. Hal ini telah lama ditunjukkan pada organisme model, tetapi pada manusia, bukti kausalnya masih samar: hubungan observasional mudah tertukar dengan faktor sosial dan perilaku.

Untuk menghindari faktor perancu, para penulis mengandalkan pengacakan Mendel (MR), sebuah pendekatan di mana varian genetik yang terdistribusi secara acak berfungsi sebagai "pengacak alami". Jika penanda SNP yang terkait dengan menarche lebih awal atau kelahiran pertama lebih awal juga dikaitkan dengan percepatan penuaan epigenetik dan penyakit terkait usia, hal ini akan mendukung gagasan adanya tradeoff kausal "kelahiran dini ↔ penuaan dini". Tim ini juga memvalidasi temuan mereka pada sekitar 200.000 partisipan UK Biobank, menguji apakah sinyal genetik direplikasi dalam lintasan kesehatan dunia nyata.

Konteks topik ini diterapkan. Menarche dini dan persalinan dini telah dikaitkan dengan risiko obesitas, diabetes tipe 2, hipertensi, dan gagal jantung yang lebih tinggi, tetapi belum jelas seberapa besar hubungan ini bersifat "biologis" dan seberapa besar bersifat lingkungan (pendapatan keluarga, pendidikan, gizi, merokok). Jika sebagian efeknya memang ditentukan secara genetik dan melewati jalur "jangka panjang" yang telah diketahui (IGF-1/GH, AMPK/mTOR), maka ini merupakan argumen yang kuat untuk mempertimbangkan kronologi reproduksi sebagai penanda awal risiko terkait usia dan untuk menyesuaikan pencegahan (memantau berat badan, glukosa, tekanan darah) pada perempuan dengan kejadian reproduksi yang sangat dini.

Akhirnya, penelitian ini menjembatani teori evolusi penuaan dan praktik klinis: pengujian dengan penanda "keras" – jam epigenetik (GrimAge), indeks kerapuhan, usia menopause, dan panel penyakit terkait usia – memungkinkan kita untuk menilai tidak hanya hasil individual, tetapi juga laju penuaan biologis secara keseluruhan. Hal ini memberikan dasar bagi strategi kesehatan yang lebih "sensitif gender", di mana riwayat reproduksi perempuan bukanlah bab terpisah, melainkan salah satu prediktor utama jalur kesehatannya.

Bagaimana penelitian dilakukan

Para penulis menggunakan randomisasi Mendelian (MR), sebuah metode yang menggunakan distribusi acak varian genetik sebagai "pengacak alami". Mereka mengumpulkan penanda SNP yang berkaitan dengan usia menarche dan usia kelahiran pertama, mengkorelasikannya dengan puluhan hasil penuaan dan penyakit, lalu menguji hasilnya dalam regresi pada sekitar 200.000 partisipan UK Biobank.

• Paparan: usia saat menarche dan usia saat kelahiran pertama.
• Hasil: harapan hidup orang tua, indeks kelemahan, penuaan epigenetik (GrimAge), usia menopause, penuaan “fasial/wajah”; penyakit - T2DM, penyakit jantung koroner/gagal jantung, hipertensi, PPOK, ALC-Gamer, dll.
• Jalur genetik dianalisis menggunakan Ingenuity Pathway Analysis; mediator dianalisis secara terpisah (misalnya, BMI).

Hasil utama

Menarche yang lebih lambat dan kelahiran pertama yang ditentukan secara genetik dikaitkan dengan: harapan hidup orang tua yang lebih panjang, tingkat kerapuhan yang lebih rendah, penuaan epigenetik yang lebih lambat, menopause yang lebih lambat, "penuaan wajah" yang lebih sedikit, dan risiko diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, hipertensi, PPOK, dan penyakit Alzheimer lanjut yang lebih rendah. Validasi di UK Biobank menunjukkan bahwa menarche sebelum usia 11 tahun atau kelahiran pertama sebelum usia 21 tahun dikaitkan dengan serangkaian risiko yang lebih cepat - peningkatan hampir dua kali lipat dalam kemungkinan diabetes dan gagal jantung dan peningkatan empat kali lipat dalam obesitas.

• 158 SNP signifikan ditemukan, beberapa di antaranya terletak pada jalur “jangka panjang”: IGF-1/GH, AMPK, mTOR.
• BMI sebagian memediasi hubungan peristiwa reproduksi dini dengan T2DM dan gagal jantung (tetapi tidak sepenuhnya menjelaskannya).

Apa yang Baru dalam Biologi Penuaan

Makalah ini memberikan bukti langsung pada manusia untuk gagasan tersebut: modifikasi genetik yang mempercepat reproduksi dini berdampak pada kesehatan di kemudian hari. Ini adalah pleiotropi antagonis yang sedang beraksi - sebuah pilihan antara "memiliki anak lebih awal" dan "hidup lebih lama tanpa penyakit." Peringkat eLife: buktinya "kuat", kesimpulannya penting dan lintas disiplin.

Bagaimana cara pengukurannya (contoh hasil)

Untuk membuatnya lebih jelas apa yang kami lihat:

• Penanda umum penuaan:
  • usia saat kematian orang tua (proksi umur panjang),
  • Indeks Freilty,
  • percepatan GrimAge (jam epigenetik).
• Penyakit spesifik terkait usia:
  • T2DM, penyakit jantung/CHF, hipertensi, PPOK, penyakit ALC, osteoporosis, sirosis, CKD.
• Tanda-tanda reproduksi dan "eksternal":
  • usia menopause,
  • "penuaan wajah" berdasarkan ciri-ciri GWAS

Mengapa hal ini mungkin berhasil (mekanisme)

Gen dan jaringan pengatur yang mempercepat pubertas dan kesuburan dini sering kali mengubah sumbu pertumbuhan/metabolisme:

• IGF-1/GH - percepatan pertumbuhan dan pematangan, tetapi dalam jangka panjang - harganya berupa risiko metabolik dan kardiovaskular.
• AMPK/mTOR - keseimbangan "membangun vs. memperbaiki": peralihan ke arah anabolisme muda dapat mengurangi "perbaikan" di masa dewasa.
• Komponen lemak tubuh (BMI) merupakan mediator parsial: kelebihan berat badan meningkatkan risiko diabetes/jantung pada menarche/persalinan dini.

Arti praktis (dan apa yang tidak dimaksud)

Temuan ini bukan tentang rasa bersalah individu atau "resep universal". Ini adalah gambaran genetik-populasi yang menunjukkan di mana dan bagaimana mengurangi risiko yang dapat dimodifikasi pada perempuan dengan kejadian reproduksi dini.

• Bagi mereka yang memerlukan pemantauan lebih penting: wanita dengan menarche <11 tahun dan/atau kelahiran pertama <21 tahun - kelompok yang perlu dipantau glukosa, tekanan darah, berat badan, dan lipidnya lebih awal dan lebih aktif.
• Pencegahan yang peka gender: lintasan kesehatan reproduksi wanita merupakan bagian dari peta risiko terkait usia, bukan bab terpisah.
• Lingkungan berisiko ≠ nasib: BMI, gaya hidup, tekanan, tidur, stres - “pengungkit” yang masih dapat didorong.

Kekuatan dan Keterbatasan

Kelebihan: desain genetik (mengurangi faktor perancu), panel hasil yang luas, dan validasi pada UK Biobank. Kekurangan: klasik untuk MR: asumsi tidak adanya pleiotropi horizontal dan paparan yang diprediksi secara genetik tidak sama dengan kehidupan nyata seseorang. Selain itu, sebagian besar GWAS berada pada populasi Eropa; transferabilitas ke kelompok etnis lain memerlukan verifikasi. Meskipun demikian, penilaian eLife merupakan "bukti kuat".

Kesimpulan

• Menarche yang lebih lambat/kelahiran pertama - penuaan yang lebih lambat dan lebih sedikit penyakit terkait usia (menurut MR dan UK Biobank).
• Peristiwa reproduksi dini merupakan “biomarker” bahwa risiko penuaan dini lebih tinggi, dan pencegahan harus dimulai lebih awal dan lebih terarah.

Sumber: Xiang Y. dkk. Menarche dini dan persalinan mempercepat hasil terkait penuaan dan penyakit terkait usia: Bukti pleiotropi antagonis pada manusia. eLife 13:RP102447 (12 Agustus 2025). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4