Ilmuwan menemukan mekanisme imunosupresif baru pada kanker otak

Profesor Madya Filippo Veglia, Ph.D., dan timnya di Wistar Institute telah menemukan mekanisme utama yang menyebabkan glioblastoma – kanker otak yang serius dan seringkali berakibat fatal – menekan sistem imun sehingga tumor dapat tumbuh tanpa terhalang oleh pertahanan tubuh.

Penemuan mereka dipublikasikan dalam artikel "Lactilasi histon yang digerakkan oleh glukosa meningkatkan aktivitas imunosupresif makrofag yang berasal dari monosit dalam glioblastoma" di jurnal Immunity.

"Studi kami menunjukkan bahwa mekanisme pertahanan diri kanker, jika dipahami dengan baik, dapat dimanfaatkan untuk melawan penyakit ini dengan sangat efektif," kata Dr. Veglia.

"Saya menantikan penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme imunosupresi yang dimediasi metabolisme pada glioblastoma dan berharap kita akan terus belajar lebih banyak tentang cara untuk lebih memahami dan melawan kanker ini."

Hingga saat ini, sedikit yang dipelajari tentang bagaimana makrofag dan mikroglia yang berasal dari monosit menciptakan lingkungan mikro tumor imunosupresif pada glioblastoma.

Laboratorium Veglia menyelidiki mekanisme seluler imunosupresi pada glioblastoma dan menemukan bahwa seiring perkembangan glioblastoma, makrofag yang berasal dari monosit mulai melebihi jumlah mikroglia, yang menunjukkan bahwa dominasi makrofag yang berasal dari monosit dalam lingkungan mikro tumor bermanfaat bagi kanker dalam hal penghindaran imun.

Memang, makrofag yang berasal dari monosit, tetapi bukan mikroglia, memblokir aktivitas sel T (sel imun yang membunuh sel tumor) dalam model praklinis dan pada pasien. Tim mengonfirmasi hal ini dengan mengevaluasi model glioblastoma praklinis dengan jumlah makrofag yang berasal dari monosit yang dikurangi secara artifisial.

Seperti yang diharapkan, model dengan lebih sedikit makrofag ganas di lingkungan mikro tumor menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan model glioblastoma standar.

Glioblastoma merupakan lebih dari setengah dari semua tumor ganas yang muncul di otak, dan prognosis untuk pasien yang didiagnosis dengan penyakit ini sangat buruk: hanya 25% pasien yang bertahan hidup pada tahun pertama setelah diagnosis. Glioblastoma berbahaya bukan hanya karena lokasinya di otak, tetapi juga karena lingkungan mikro tumor yang bersifat imunosupresif, yang membuat glioblastoma resistan terhadap imunoterapi yang menjanjikan.

Dengan memprogram sel-sel imun tertentu, seperti makrofag (makrofag yang berasal dari monosit dan mikroglia), untuk bekerja demi tumor dan bukan melawannya, glioblastoma menciptakan lingkungan mikro tumor untuk dirinya sendiri yang memungkinkan kanker tumbuh secara agresif sambil menghindari respons imun anti-kanker.

Klarifikasi mekanisme

Setelah mengonfirmasi peran makrofag yang berasal dari monosit, lab Weglia kemudian berupaya memahami secara pasti bagaimana sel imun terkait kanker ini bekerja melawan sistem imun.

Mereka mengurutkan makrofag untuk menentukan apakah sel-sel tersebut memiliki pola ekspresi gen abnormal yang mungkin mengindikasikan gen yang berperan dalam imunosupresi, dan mereka juga memeriksa pola metabolisme makrofag untuk melihat apakah ekspresi gen abnormal tersebut terkait dengan metabolisme.

Analisis gen dan metabolisme mengarahkan mereka pada metabolisme glukosa. Serangkaian pengujian menunjukkan bahwa makrofag yang berasal dari monosit dengan peningkatan metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1, pengangkut utama glukosa, menghambat fungsi sel T dengan melepaskan interleukin-10 (IL-10).

Tim menunjukkan bahwa glioblastoma mengganggu metabolisme glukosa dalam makrofag ini, menyebabkan aktivitas imunosupresifnya.

Laktilasi histon dan perannya

Para peneliti menemukan bahwa kunci aktivitas imunosupresif yang terkait dengan metabolisme glukosa dari makrofag yang berasal dari monosit terletak pada proses yang disebut "laktilasi histon." Histon adalah protein struktural dalam genom yang memainkan peran penting dalam ekspresi gen seperti IL-10 dalam konteks tertentu.

Dengan memetabolisme glukosa dengan cepat, makrofag yang berasal dari monosit menghasilkan laktat, produk sampingan dari metabolisme glukosa. Histon dapat menjadi "laktilasi" (yakni, laktat terintegrasi ke dalam histon) sedemikian rupa sehingga organisasi histon mendorong ekspresi IL-10, yang diproduksi oleh makrofag yang berasal dari monosit untuk mendukung pertumbuhan sel kanker.

Solusi dari masalah tersebut

Namun, bagaimana aktivitas imunosupresif makrofag turunan monosit yang terkait dengan metabolisme glukosa dapat dihentikan? Dr. Veglia dan timnya mengidentifikasi kemungkinan solusi: PERK, enzim yang mereka identifikasi sebagai pengatur metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1 dalam makrofag.

Dalam model praklinis glioblastoma, penargetan PERK mengganggu laktilasi histon dan aktivitas imunosupresif makrofag, dan bila dikombinasikan dengan imunoterapi, menghambat perkembangan glioblastoma dan menginduksi kekebalan jangka panjang yang melindungi otak dari pertumbuhan kembali tumor, yang menunjukkan bahwa penargetan sumbu laktilasi PERK-histon mungkin merupakan strategi yang layak untuk memerangi kanker otak yang mematikan ini.