Para peneliti mengidentifikasi mutasi yang melindungi terhadap kanker sel B

Para peneliti di University of Texas Southwestern Medical Center mampu menekan leukemia dan limfoma pada model tikus yang secara genetik cenderung terkena kanker ini dengan menghabiskan seluruh atau sebagian protein yang disebut midnoline dalam sel B.

Temuan mereka, yang dipublikasikan di Journal of Experimental Medicine, dapat mengarah pada pengembangan pengobatan baru untuk penyakit-penyakit ini sehingga dapat menghindari efek samping serius dari terapi yang ada saat ini.

“Kami menggunakan metode genetik murni untuk menemukan target obat, dan target ini ternyata menjadi sensasional karena leukemia sel B dan limfoma sangat bergantung padanya, sedangkan sebagian besar jaringan inang tidak,” kata pemimpin studi Bruce Beutler., MD, adalah direktur Pusat Pertahanan Inang Genetik dan profesor imunologi dan penyakit dalam di Pusat Medis Universitas Texas Southwestern.

Dr. Bütler, yang menerima Hadiah Nobel dalam bidang Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 2011 atas penemuannya mengenai sekelompok sensor patogen penting yang dikenal sebagai reseptor mirip Toll yang ditemukan pada sel kekebalan, telah lama menggunakan mutagenesis—pengenalan mutasi ke dalam gen model hewan melalui memaparkan mereka pada bahan kimia. Zat yang disebut N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) sebagai alat utama untuk mempelajari fungsi gen.

Laboratorium Beutler baru-baru ini mengembangkan metode yang dikenal sebagai pemetaan meiosis otomatis (AMM), yang menelusuri ciri-ciri tidak biasa pada tikus mutan hingga mutasi penyebab, sehingga mengidentifikasi gen yang penting untuk mempertahankan fisiologi normal.

Mutagenesis sering kali menyebabkan berkembangnya penyakit genetik pada hewan, yang memberikan wawasan tentang fungsi gen yang terpengaruh dengan mempelajari kelainan pada hewan. Namun, seperti dijelaskan Dr. Beutler, mutasi juga dapat memberikan perlindungan terhadap penyakit.

Contohnya mencakup mutasi yang melindungi orang dengan HIV atau orang dengan penyakit sel sabit keturunan dari gejala yang muncul. Mekanisme yang mendasari beberapa mutasi pelindung telah menginspirasi pengembangan obat untuk mengobati berbagai penyakit.

Untuk mencari mutasi pelindung terhadap gangguan kekebalan tubuh, para peneliti menguji tikus mutan untuk mencari sel kekebalan dengan ciri-ciri yang tidak biasa. Pada beberapa kelompok hewan dengan jumlah sel B yang sangat rendah—komponen penting dari sistem kekebalan adaptif yang bertanggung jawab untuk memproduksi antibodi—para peneliti menggunakan AMM untuk melacak kekurangan ini hingga mutasi pada mynoline, protein yang terutama ditemukan pada sel B.

Meskipun hewan yang kekurangan midnolin mati selama perkembangan sebelum lahir, mutasi yang lebih ringan, termasuk beberapa yang diperkenalkan melalui teknik genetika yang menghilangkan gen di masa dewasa, tidak menimbulkan bahaya yang nyata.

Produksi sel plasma setelah imunisasi dengan antigen TD β-galaktosidase pada tikus Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A dan B) Plot sitometri aliran representatif dari (A) dan jumlah (B) sel plasma di sumsum tulang tikus Mb1-Cre; Midn fl/fl dan Midn fl/fl berusia 8 minggu setelah imunisasi dengan β- galaktosidase. (C) Jumlah total sel sumsum tulang per tulang paha. (D) Strategi isolasi sel plasma. Sumber: Jurnal Pengobatan Eksperimental (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Para peneliti secara signifikan mengurangi atau menghilangkan midnoline pada tikus yang secara genetik cenderung terkena leukemia sel B dan limfoma, yaitu kanker yang menyebabkan sel B membelah secara tidak terkendali. Meskipun tikus dengan kadar midnoline normal meninggal karena penyakit ini dalam waktu 5 bulan, sebagian besar tikus dengan kadar midnoline yang lebih sedikit atau tanpa midnoline tidak pernah mengalami tumor ganas.

Percobaan tambahan menunjukkan bahwa peran midnoline dalam sel B adalah merangsang aktivitas proteasome, organel seluler yang mendaur ulang protein yang rusak atau tidak diperlukan lagi. Beberapa terapi yang saat ini digunakan untuk mengobati leukemia sel B dan limfoma bekerja dengan menghambat aktivitas proteasome, seperti halnya penghilangan midnoline, jelas Dr. Beutler.

Namun, tidak seperti obat-obatan ini, yang memiliki banyak potensi efek samping yang serius, menghilangkan atau mengurangi midnoline pada model hewan tampaknya tidak menimbulkan konsekuensi negatif.

Penelitian di masa depan akan fokus pada pengembangan obat yang menghambat midnoline, yang pada akhirnya dapat memberikan dasar bagi pengobatan baru untuk kanker sel B.