Pengobatan dopamin mengurangi gejala penyakit Alzheimer

Cara baru untuk melawan penyakit Alzheimer telah ditemukan oleh Takaomi Saido dan timnya di RIKEN Brain Center (CBS) di Jepang. Dengan menggunakan model tikus, para peneliti menemukan bahwa pengobatan dopamin dapat meringankan gejala fisik di otak dan juga meningkatkan daya ingat.

Studi yang dipublikasikan dalam jurnal Science Signaling ini meneliti peran dopamin dalam merangsang produksi neprilysin, enzim yang dapat memecah plak berbahaya di otak yang merupakan ciri khas penyakit Alzheimer. Jika hasil serupa ditemukan dalam uji klinis pada manusia, hal ini dapat mengarah pada cara baru untuk mengobati penyakit tersebut.

Pembentukan plak yang mengeras di sekitar neuron merupakan salah satu tanda awal penyakit Alzheimer, yang sering kali dimulai beberapa dekade sebelum gejala perilaku seperti kehilangan ingatan muncul. Plak ini terbentuk dari potongan peptida beta-amiloid yang terakumulasi seiring waktu.

Dalam studi baru, tim Saido di RIKEN CBS berfokus pada enzim neprilysin karena percobaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa manipulasi genetik yang meningkatkan produksi neprilysin di otak—suatu proses yang disebut boosting—menghasilkan lebih sedikit plak beta-amiloid dan peningkatan daya ingat pada tikus.

Meskipun manipulasi genetika pada tikus untuk memproduksi neprilysin bermanfaat dalam lingkungan percobaan, untuk mengobati manusia, cara untuk melakukannya dengan obat-obatan harus ditemukan. Pil atau suntikan neprilysin tidak dapat diterima karena enzim tidak dapat memasuki otak dari aliran darah.

Langkah pertama dalam penelitian baru ini adalah dengan hati-hati menyaring berbagai molekul untuk menentukan mana yang secara alami dapat meningkatkan kadar neprilysin di bagian otak yang tepat. Penelitian tim sebelumnya telah mempersempit pencarian ke hormon yang diproduksi oleh hipotalamus, dan mereka menemukan bahwa pemberian dopamin pada sel-sel otak yang dikultur dalam cawan menyebabkan peningkatan kadar neprilysin dan penurunan kadar beta-amiloid bebas.

Dengan menggunakan sistem DREADD, mereka memasukkan reseptor perancang kecil ke dalam neuron penghasil dopamin di area tegmental ventral otak tikus. Dengan menambahkan obat perancang yang tepat ke makanan tikus, para peneliti mampu mengaktifkan neuron ini secara konsisten, dan hanya neuron ini, di otak tikus.

Seperti pada hidangan tersebut, aktivasi tersebut menyebabkan peningkatan kadar neprilysin dan penurunan kadar beta-amiloid bebas, tetapi hanya di bagian depan otak tikus. Namun, dapatkah terapi tersebut membersihkan plak? Ya.

Para peneliti mengulang percobaan tersebut menggunakan model tikus khusus penyakit Alzheimer, di mana tikus mengembangkan plak beta-amiloid. Delapan minggu pengobatan kronis menghasilkan pengurangan signifikan jumlah plak di korteks prefrontal tikus-tikus ini.

Sistem DREADD adalah sistem untuk memanipulasi neuron tertentu secara tepat. Namun, sistem ini tidak terlalu berguna dalam konteks klinis pada manusia.

Percobaan terakhir menguji efek pengobatan L-DOPA. L-DOPA adalah molekul prekursor dopamin yang sering digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson karena dapat masuk ke otak dari darah, kemudian diubah menjadi dopamin.

Pengobatan tikus model dengan L-DOPA menghasilkan peningkatan kadar neprilysin dan penurunan jumlah plak beta-amiloid di bagian depan dan belakang otak. Tikus model yang diobati dengan L-DOPA selama tiga bulan juga menunjukkan hasil yang lebih baik pada tes memori dibandingkan tikus model yang tidak diobati.

Pengujian telah menunjukkan bahwa kadar neprilysin secara alami menurun seiring bertambahnya usia pada tikus normal, terutama di bagian depan otak, yang mungkin menjadikannya biomarker yang baik untuk diagnosis praklinis penyakit Alzheimer atau untuk mendiagnosis individu dengan risiko lebih tinggi. Bagaimana dopamin menyebabkan kadar neprilysin meningkat masih belum diketahui dan merupakan topik penelitian berikutnya bagi kelompok Saido.

"Kami menunjukkan bahwa pengobatan L-DOPA dapat membantu mengurangi plak beta-amiloid yang berbahaya dan meningkatkan fungsi memori pada model tikus penyakit Alzheimer," jelas Watamura Naoto, penulis pertama penelitian tersebut.

"Namun, pengobatan L-DOPA diketahui memiliki efek samping yang serius pada pasien dengan penyakit Parkinson. Jadi langkah kami selanjutnya adalah menyelidiki bagaimana dopamin mengatur neprilysin di otak, yang seharusnya mengarah pada pengembangan pendekatan pencegahan baru yang dapat dimulai pada tahap praklinis penyakit Alzheimer."