Risiko prakonsepsi: Obesitas ibu memicu autisme sebelum kehamilan

Para ilmuwan telah menunjukkan pada tikus bahwa obesitas ibu SEBELUM pembuahan dapat "memprogram ulang" perkembangan otak anak dan menyebabkan perilaku seperti autisme pada laki-laki. Kuncinya ternyata terletak pada neuroepigenetika: jaringan transkripsi dan metilasi DNA pada gen Homer1, yang mengendalikan plastisitas sinaptik, berubah di tingkat korteks dan hipokampus. Penelitian ini dipublikasikan di jurnal Cells (MDPI).

Latar belakang

• Konteks DOHaD: Konsep "asal-usul perkembangan penyakit" menyatakan bahwa kondisi orang tua sebelum dan selama kehamilan memengaruhi kesehatan anak melalui mekanisme metabolik dan epigenetik. Pergeseran metilasi DNA, modifikasi histon, dan microRNA pada plasenta dan jaringan janin telah terbukti berperan dalam obesitas.
• Epidemiologi: Pada manusia, BMI ibu ≥ 30 sebelum kehamilan dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan NPC/AD pada anak-anak; meta-analisis dan tinjauan besar memberikan bukti hubungan tetapi menyoroti peran faktor perancu (genetika, faktor sosial) dan perlunya desain yang lebih ketat.
• Mengapa periode "sebelum pembuahan" penting: obesitas ibu memengaruhi oosit bahkan sebelum pembuahan - cacat pada meiosis, mitokondria, dan anomali metilasi DNA telah dijelaskan; beberapa perubahan tidak pulih bahkan setelah kembali ke pola makan normal. Hal ini menciptakan masa kerentanan tepat sebelum kehamilan.
• Cara memisahkan efek prakonsepsi dari efek gestasional: untuk pengujian yang "bersih", digunakan IVF + transfer embrio/perkawinan silang pada model hewan – inilah yang dilakukan dalam studi Cells terkini, yang menunjukkan bahwa paparan HFD hanya sebelum konsepsi pada donor oosit sudah cukup untuk fenotipe pada keturunannya.
• Sumbu neuroepigenetik HOMER1: HOMER1/Homer1a merupakan regulator plastisitas sinaptik yang bergantung pada aktivitas; Homer1a berperan dalam pengaturan sinapsis eksitasi, dengan implikasi terhadap pembelajaran/memori dan sensitivitas jaringan. Oleh karena itu, pergeseran isoform/metilasi pada Homer1 yang ditemukan dalam penelitian ini tampak masuk akal secara biologis.
• Perbedaan jenis kelamin: Pada manusia dan hewan, fenotipe terkait autisme lebih sering ditunjukkan pada laki-laki; data CDC terkini mengonfirmasi prevalensi ASD yang lebih tinggi pada anak laki-laki (rasio laki-laki/perempuan ≈3,4:1 pada tahun 2022), konsisten dengan kerentanan laki-laki dalam model tersebut.
• Implikasi praktis kesehatan masyarakat adalah bahwa fokus pada kesehatan prakonsepsi (berat badan, resistensi insulin, nutrisi, peradangan) dibenarkan tidak hanya oleh risiko kebidanan tetapi juga risiko perkembangan saraf; namun, para ahli menyarankan untuk mempertimbangkan perubahan pola makan/gaya hidup sejak dini dan menghindari intervensi ekstrem menjelang konsepsi.
• Keterbatasan set data: Kausalitas belum terbukti pada manusia; efek pengganggunya besar. Model hewan memberikan petunjuk mekanistik (oosit-epigenetika → otak → perilaku) tetapi memerlukan penerapan yang cermat di klinik. Makalah Cells terbaru menambahkan satu bagian ke dalam teka-teki: paparan ibu sebelum konsepsi dapat meninggalkan jejak neuroepigenetik jangka panjang pada keturunannya.

Apa yang mereka lakukan?

Untuk memisahkan efek sebelum konsepsi dan selama kehamilan, tim menggunakan IVF + transfer embrio dan pengasuhan silang. Ibu donor dan/atau ibu pengganti diberi diet tinggi lemak (HFD, 45% kkal lemak) selama 8-10 minggu, sehingga terbentuk tiga kelompok:

1. KONTROL — donor dan ibu pengganti dengan pola makan normal;
2. GAM-HFD - obesitas hanya pada donor oosit (sebelum pembuahan), ibu pengganti adalah normal;
3. SUR-HFD - donor normal, obesitas pada ibu pengganti (hanya selama kehamilan).

Keturunannya menjalani serangkaian tes: vokalisasi ultrasonik (PND 8/10/12), tes preferensi sosial tiga ruang (PND 25), perawatan diri (PND 30), dan labirin plus (PND 40). Korteks (RNA-seq) dan hipokampus (WGBS - whole genome bisulfite sequencing) diambil untuk analisis molekuler.

Hasil utama

• Perilaku: Ciri-ciri mirip autisme (koneksi/komunikasi, sosialitas, stereotip) diamati pada laki-laki dari kelompok GAM-HFD — yaitu, ketika obesitas hanya ada sebelum konsepsi (pada donor oosit). Tidak ada perubahan signifikan pada obesitas hanya selama kehamilan (SUR-HFD). Kecemasan tidak berubah. Ukuran kelompok perilaku: n=7.
• Transkriptom: di korteks, "gugusan gen autisme" berkumpul di Homer1; pada saudara kandung yang "tidak terpengaruh" dari garis GAM-HFD yang sama, modul kompensasi lainnya (stres/apoptosis/metabolisme) diaktifkan.
• Epigenetika: tidak ada pergeseran metilasi global di hipokampus, tetapi gambaran yang mencolok terungkap pada promotor Homer1 alternatif: pada tikus yang "diklasifikasikan sebagai ASD", ia mengalami demetilasi, pada kontrol mengalami hipermetilasi, dan pada tikus NESTED yang "resisten" ia bersifat intermediet. Hal ini berkaitan dengan peningkatan ekspresi isoform Homer1a yang pendek dan terinduksi aktivitas, yang mengubah arsitektur postsinaptik.

Mengapa ini penting?

• Penelitian ini menunjukkan adanya periode kritis sebelum kehamilan ketika kondisi metabolisme ibu dapat menentukan lintasan perkembangan saraf jangka panjang pada keturunannya melalui pemrograman ulang epigenetik gen neuronal. Hal ini memperkuat sinyal epidemiologis yang menghubungkan obesitas ibu dengan risiko ASD.
• Identifikasi sumbu Homer1/Homer1a yang spesifik memberikan patokan untuk biomarker dan intervensi masa depan yang menargetkan regulasi spesifik isoform dan plastisitas sinaptik.

Apa yang tidak dibuktikan oleh hal ini (peringatan penting)

• Ini adalah model tikus dengan jumlah terbatas; analisis molekuler dilakukan pada subset kecil (n=3 per kelompok sekuensing), tanpa resolusi tipe sel. Validasi pada galur/usia lain dan seri longitudinal diperlukan.
• IVF/superovulasi sendiri dapat memengaruhi epigenetika, meskipun semua kelompok di sini menjalani prosedur yang sama. Hubungan kausalitas pada tingkat metilasi → perilaku memerlukan validasi fungsional (manipulasi promotor/isoform).
• Temuan ini tidak dapat diterapkan langsung pada manusia: topologi epigenetik dan ambang batas kerentanan berbeda antar spesies.

Catatan praktis dan langkah selanjutnya

• Makna medisnya terletak pada pencegahan prakonsepsi: pengendalian berat badan, resistensi insulin, nutrisi, dan peradangan sebelum merencanakan kehamilan mungkin sama pentingnya dengan perawatan selama kehamilan. (Ini adalah kesimpulan berdasarkan logika hasil; penelitian ini belum menetapkan rekomendasi klinis untuk manusia.)
• Langkah-langkah ilmiah: (1) validasi tanda tangan Homer1a dalam model/jaringan independen dan pada tingkat jenis sel individu; (2) uji kausal (pengeditan metilasi promotor alternatif, optogenetika/kemogenetika isoform); (3) pencarian proksi epigenetik darah untuk skrining dini.

Sumber: Allan NP dkk. Obesitas Ibu Prakonsepsi Menimbulkan Perilaku Mirip Gangguan Spektrum Autisme pada Keturunan Tikus Melalui Disregulasi Neuroepigenetik. Sel 14(15):1201, 2025. Akses Terbuka. https://doi.org/10.3390/cells14151201