“Satu resep untuk pertumbuhan berbagai kanker”: bagaimana para ilmuwan menemukan “simpul” umum – dari MYC hingga perakitan ribosom

Sebuah studi yang diterbitkan di Science Advances menunjukkan, menggunakan kumpulan data yang sangat besar, bahwa beragam jalur onkogenik, mulai dari WNT/β-catenin dan GLI hingga RAS/RTK/PI3K, bertemu di "simpul" yang sama dari kendali pertumbuhan sel. Para penulis menyusun teka-teki multiomik (ChIP-seq, transkriptomik sel tunggal, fosfoproteomik, proteomik kimia, metabolomik, uji fungsional) dan mencapai dua blok target utama: program transkripsi MYC dan biogenesis/translasi ribosom. Lebih lanjut, mereka mengidentifikasi protein spesifik, "cabang distribusi sinyal" - NOLC1 dan TCOF1 - yang kerja dan fosforilasinya sangat penting bagi proliferasi sel tumor.

Latar Belakang Penelitian

Tumor sangat heterogen dalam kerusakan "atas"-nya - beberapa dipercepat oleh RAS/RTK/PI3K, yang lain ditahan oleh WNT/β-catenin, reseptor hormonal, atau faktor transkripsi dari garis keturunannya. Namun, semuanya memiliki fenotipe yang sama: sel mulai tumbuh dan membelah tanpa hambatan. Oleh karena itu, para ahli onkologi telah lama mematangkan gagasan untuk mencari nodus "bawah" yang konvergen di mana berbagai jalur onkogenik bertemu - target semacam itu berpotensi lebih luas penerapannya dan lebih tahan terhadap resistensi daripada serangan tepat sasaran hanya pada penggerak "atas". Semakin banyak data menunjukkan bahwa nodus semacam itu sering kali menjadi pengendali biogenesis dan translasi ribosom, yaitu, "pabrik protein" yang mendorong pertumbuhan, dan kaskade pensinyalan yang terkait dengannya.

Dalam gambar ini, MYC, salah satu regulator utama transkripsi gen ribosom dan komponen aparatus translasi, menempati posisi khusus. MYC mempercepat transkripsi rRNA, perakitan ribosom, dan mengubah metabolisme seluler ke "mode pertumbuhan", sementara kaskade kinase onkogenik (mTORC1, dll.) menyempurnakan proses yang sama pasca-translasi. Duet ini - "MYC + kinase" - memberikan dorongan terkoordinasi yang baik pada pabrik ribosom dan sintesis protein, yang diamati pada berbagai macam tumor dan semakin dianggap sebagai kerentanan terapeutik.

"Baut" kunci dari pabrik ini adalah protein nukleolus NOLC1 dan TCOF1 (treacle). Keduanya berfungsi sebagai tempat perakitan dan adaptor untuk polimerase I dan kompleks modifikasi, yang mengoordinasikan sintesis rRNA dan pematangan partikel ribosom. Kadar dan fosforilasinya berubah di bawah rangsangan onkogenik; mutasi TCOF1 diketahui dari ribosomopati (sindrom Treacher Collins), dan ekspresi TCOF1 dan NOLC1 meningkat pada banyak tumor - mulai dari kanker payudara triple-negatif hingga tumor kepala dan leher. Inilah sebabnya mengapa protein-protein ini semakin banyak diteliti baik sebagai penanda proliferasi maupun sebagai titik intervensi.

Sebuah studi baru di Science Advances mengangkat hipotesis "simpul umum" ini secara langsung: para penulis menyusun teka-teki multiomik—mulai dari ChIP-seq dan transkriptomik sel tunggal hingga fosfo- dan kemoproteomik—dan menunjukkan bahwa berbagai program onkogenik berkonvergensi pada MYC dan sirkuit ribosom, dengan peristiwa-peristiwa awal melewati sakelar pasca-translasi dan regulator nukleolus NOLC1/TCOF1. Pergeseran fokus ini—dari penggerak "hulu" ke simpul akhir pertumbuhan—menetapkan agenda praktis: menguji kombinasi yang memengaruhi penggerak dan aksis ribosom (Pol I/inisiasi translasi/faktor-faktor nukleolus) untuk mencakup bypass tumor secara lebih luas.

Mengapa ini penting?

Terdapat ratusan "gen kanker" dalam katalog genom, dan setiap jenis tumor menyukai mutasi "sendiri". Namun, fenotipenya secara mengejutkan serupa untuk semuanya: pertumbuhan tak terbatas dan umur sel yang panjang. Penelitian ini memberikan jawaban yang masuk akal untuk paradoks ini: berbagai penggerak menekan pedal biosintesis yang sama, meningkatkan kekuatan pabrik ribosom dan memulai translasi, serta secara kooperatif mengaktifkan MYC. Ini berarti bahwa alih-alih mengejar lusinan penggerak "atas", Anda dapat menargetkan simpul hilir umum yang berpotensi relevan untuk banyak tumor sekaligus.

Bagaimana ini diuji?

Tim membandingkan target langsung faktor transkripsi onkogenik (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1, dll.) dengan data ekspresi dan asosiasi GWAS. Secara paralel, mereka:

• sel yang diobati dengan inhibitor kinase sitostatik dan menggunakan scRNA-seq untuk menyaring perubahan yang terjadi sebelum penghentian siklus sel;
• melakukan fosfoproteomik pada titik waktu awal (≤2 jam) untuk menangkap peristiwa pasca-translasi yang cepat;
• PISA (protein solubility assay) digunakan untuk mendokumentasikan penataan ulang kompleks;
• Fungsi situs kunci dan promotor dikonfirmasi melalui penyuntingan genom kompetitif (CGE). Hasilnya sama di mana-mana: kesamaannya adalah program MYC + ribosom/translasi, dan fosforilasi sejumlah regulator terjadi sebelum gelombang transkripsi.

Temuan utama dalam satu daftar

• MYC merupakan 'pusat' transkripsi yang umum. Berbagai TF onkogenik berkonvergensi untuk mengaktifkan MYC dan CDK4/6; hal ini terlihat dari sinyal ChIP-seq dan GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Sinyal awal melewati ribosom. Setelah 2 jam, fosforilasi biogenesis ribosom dan protein penyambung berubah; efek transkripsi pada sel "sensitif" muncul kemudian.
• NOLC1 dan TCOF1 adalah penanda dan pengatur proliferasi. Kadar dan fosforilasinya "menandai" zona proliferasi pada tumor nyata (karsinoma sel skuamosa lidah), dan mutasi situs pengatur pada protein ini dan situs pengikatan MYC-nya merusak kebugaran sel.
• Kerja sama onkogen memiliki penjelasan biokimia: aktivasi pertumbuhan optimal memerlukan peningkatan ekspresi (melalui MYC) dan penyetelan pasca-translasi yang tepat (melalui kaskade kinase) - pada simpul ribosom yang sama.

Apa yang baru tentang "simpul" NOLC1/TCOF1

Secara tradisional, protein nukleolus ini dikenal karena perannya dalam sintesis rRNA dan perakitan ribosom. Di sini, ditunjukkan bahwa mereka bukan sekadar penanda aktivitas pabrik, melainkan titik konvergensi sinyal:

• transkripsinya termasuk dalam target MYC lini pertama;
• fosforilasinya berubah dengan cepat dan secara terkoordinasi ketika kinase onkogenik diblokir;
• mutasi pada situs fosforilasi merusak keuntungan proliferatif dalam uji CGE;
• Pada jaringan tumor, merekalah yang "mendefinisikan" kompartemen proliferasi. Semua ini menjadikan NOLC1/TCOF1 kandidat biomarker universal untuk aktivitas pertumbuhan dan target terapi potensial.

Ribosom, Metabolisme, dan Pertumbuhan: Skenario Umum

Selain cabang ribosom, para penulis menemukan fosfosinyal awal pada enzim metabolik (misalnya, pada heksokinase HK2, di mana kekritisan Y461 untuk pertumbuhan dikonfirmasi melalui penyuntingan titik). Gagasannya adalah bahwa pertumbuhan merupakan percepatan sinkron antara "perangkat keras" ribosom dan pasokan bahan bakar metabolisme, dan koordinasi terjadi melalui hubungan "MYC + kinase".

Mengapa klinik dan farmasi membutuhkan ini?

Jika onkogen yang berbeda ditarik ke proses hilir yang sama, ini membuka tiga arah praktis:

• Strategi gabungan: menargetkan penggerak “hulu” (EGFR/MEK/PI3K) dan persimpangan ribosom/translasi tempat jalur bertemu (misalnya melalui regulasi inisiasi translasi, biogenesis Pol I/ribosom, persimpangan NOLC1/TCOF1).
• Biomarker proliferasi: NOLC1/TCOF1 sebagai indikator “pabrik” tumor aktif dalam panel histo- dan proteomik.
• Penjelasan resistensi: bahkan ketika satu penggerak dihambat, sel dapat “beralih” ke cabang kinase paralel, tetapi titik keberangkatannya tetap sama - ribosom/translasi → target untuk serangan “tambahan”.

Di mana batasannya dan apa selanjutnya?

Ini adalah studi praklinis yang kuat dengan validasi jaringan manusia pada satu jenis kanker representatif. Langkah selanjutnya sudah jelas: (1) memvalidasi nodus pada tumor primer lain dan model PDX, (2) menguji intervensi obat mana (Pol I, nodus eIF, regulator rRNA) yang bersinergi dengan terapi target, (3) memperluas NOLC1/TCOF1 ke dalam panel klinis dan mengamati hubungannya dengan respons pengobatan dan kelangsungan hidup.

Singkatnya - tiga tesis yang perlu diingat

• Onkogen yang berbeda - target "hilir" yang umum: program MYC, perakitan dan translasi ribosom.
• NOLC1/TCOF1 merupakan simpul kunci proliferasi: baik secara transkripsi maupun melalui fosforilasi, dan dalam jaringan tumor.
• Kerjasama onkogenik dapat dijelaskan: ekspresi (MYC) + fosforilasi (kinase) pada sirkuit ribosom yang sama.

Sumber: Kauko O. dkk. Onkogen yang beragam menggunakan mekanisme yang sama untuk mendorong pertumbuhan berbagai bentuk utama kanker manusia. Science Advances, 20 Agustus 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798