Sel Kanker dan Lipolisis: Bagaimana Kanker Payudara Mencuri Energi dari Sel Lemak

Sebuah makalah yang diterbitkan di Nature Communications menunjukkan "jalur komunikasi" langsung antara sel tumor dan sel lemak di sekitarnya di payudara. Para peneliti menemukan bahwa gap junction terbentuk antara sel kanker payudara dan adiposit, yang melaluinya molekul pembawa pesan cAMP berpindah dari sel tumor ke lemak. Ini mengaktifkan lipolisis di jaringan lemak di dekatnya, melepaskan asam lemak - bahan bakar untuk tumor. "Konektor" utama adalah protein connexin-31 (Cx31, gen GJB3 ): ketika levelnya pada kanker triple-negatif (TNBC) meningkat, koneksinya lebih kuat, lipolisis lebih aktif dan tumor tumbuh lebih agresif; ketika Cx31 berkurang, pertumbuhan terhambat. Para penulis menunjukkan hal ini menggunakan bahan pasien, model xenograft dan co-culture, dan tikus.

Latar Belakang Penelitian

Kanker payudara tidak tumbuh dalam ruang hampa, melainkan dalam "blok" sel imun, fibroblas, dan terutama jaringan adiposa. Dalam beberapa tahun terakhir, telah menjadi jelas bahwa adiposit di dekat tumor (adiposit terkait kanker) bukan sekadar hiasan: mereka mengaktifkan lipolisis, melepaskan asam lemak bebas, dan dengan demikian memberi makan sel kanker, meningkatkan proliferasi, migrasi, dan resistensi mereka terhadap stres. Lalu lintas metabolik ini telah ditunjukkan baik dalam kultur bersama maupun in vivo, dan tinjauan menekankan bahwa semakin berlemak lingkungan mikronya, semakin tinggi kemungkinan tumor akan beralih ke "bahan bakar lemak".

Pada kanker payudara triple-negatif (TNBC), ketergantungan lipid ini sangat terasa. Banyak penelitian mengaitkan agresivitas TNBC dengan peningkatan pemanfaatan oksidatif asam lemak (FAO), dan pada subtipe MYC tinggi, hal ini hampir menjadi "tanda" metabolisme: asam lemak memasuki mitokondria, memberi makan rantai pernapasan, dan mendukung sinyal onkogenik (hingga aktivasi Src). Oleh karena itu, muncul minat terhadap obat yang memengaruhi FAO, dan secara umum - dalam memutus "jalur suplai lemak" di lingkungan mikro tumor.

Di sisi lain "kawat" tersebut terdapat biokimia sel lemak. Skema klasiknya adalah sebagai berikut: pertumbuhan cAMP dalam adiposit mengaktifkan PKA, yang memfosforilasi lipase sensitif hormon (HSL) dan protein terkait dari tetesan lemak (misalnya, perilipin), yang memicu pemecahan trigliserida. Sirkuit cAMP→PKA→HSL/ATGL ini merupakan sakelar sentral lipolisis, yang dijelaskan dengan baik dalam fisiologi jaringan adiposa. Jika ada "konsumen" di dekatnya—tumor aktif—asam lemak bebas segera memenuhi kebutuhannya.

Bagian penting yang hilang dari teka-teki ini adalah bagaimana tepatnya tumor mengirimkan perintah "bakar lemak" ke adiposit di sekitarnya. Salah satu kandidatnya adalah gap junction: saluran yang terbuat dari koneksin yang melaluinya sel secara langsung bertukar molekul kecil, termasuk cAMP. Dalam onkologi, koneksin berperilaku dengan cara yang berbeda - dari peran protektif hingga mendukung invasi - dan bergantung pada isoform dan konteks jaringan (Cx43, Cx26, Cx31, dll.). Oleh karena itu, gagasan tentang koneksi metabolik "terhubung" antara kanker dan lemak telah mengemuka: jika sinyal dapat ditransmisikan melalui gap junction yang mengaktifkan lipolisis tepat di sebelah tumor, ini akan menjelaskan aliran bahan bakar yang berkelanjutan dan membuka target terapeutik baru (modulasi selektif koneksin, disrupsi saluran "kanker↔lemak").

Bagaimana ini diuji?

Para ilmuwan pertama-tama "melihat realitas": mereka mengukur komposisi jaringan 46 pasien menggunakan teknik mamografi tiga komponen (3CB) dan membandingkan lipiditas jaringan normal pada berbagai jarak dari tumor ("cincin" konsentris dalam rentang 0-6 mm). Semakin dekat ke tumor, semakin sedikit lipid dan semakin kecil adipositnya – tanda-tanda klasik lipolisis yang tercakup. Pengamatan ini diperkuat oleh data protein dan transkriptomik: penanda lipolisis yang bergantung pada cAMP (HSL terfosforilasi, dll.) meningkat pada jaringan adiposa yang berdekatan dengan tumor.

Tim kemudian menunjukkan bahwa kanker memang terhubung ke adiposit melalui gap junction fungsional: dalam uji transfer zat warna antar sel, sinyal tersebut melewatinya, dan penghambat gap junction karbenoksolon secara signifikan mengurangi transfer ini dan menyebabkan cAMP terakumulasi dalam sel tumor, sebuah tanda bahwa cAMP biasanya "bocor" melalui saluran ke sel-sel di sekitarnya. Dalam kokultur dengan adiposit primer, analog fluoresen cAMP berpindah dari sel tumor ke lemak, dan aliran ini dilemahkan ketika Cx31 sebagian "dimatikan". Sebagai respons, adiposit mengaktifkan gen yang bergantung pada cAMP (seperti UCP1), yang menunjukkan aktivasi jalur yang mengarah pada lipolisis.

Akhirnya, pada model tikus TNBC, penurunan parsial kadar Cx31 dalam sel tumor yang diimplantasi menunda kemunculan dan titik akhir tumor; penanda lipolisis menurun di jaringan adiposa yang berdekatan. Sebuah kontrol yang luar biasa: jika lipolisis dipicu secara farmakologis pada tikus tersebut (agonis reseptor β3-adrenergik CL316243), penundaan onset tumor menghilang – seolah-olah kanker "diberi makan" dengan melewati kontak yang terblokir. Ini merupakan hubungan sebab akibat yang kuat antara gap junction → cAMP dalam lemak → lipolisis → pertumbuhan tumor.

Hal utama ada di satu tempat

• Kontak langsung "kanker↔lemak". Sel tumor membentuk gap junction dengan adiposit, yang melaluinya mereka mentransmisikan cAMP.
• Lipolisis di dekat tumor. Pada jaringan adiposa yang berdekatan dengan tumor, penanda lipolisis meningkat pada pasien dan model, dan adiposit berukuran lebih kecil dan lebih miskin lipid.
• Penyebabnya adalah Cx31 (GJB3). Peningkatan Cx31 dikaitkan dengan agresivitas TNBC dan peningkatan lipolisis di sekitarnya; penurunan Cx31 memperlambat pertumbuhan tumor in vivo.
• TNBC dengan kadar MYC tinggi lebih rentan. Lini TNBC dengan kadar MYC tinggi lebih sensitif terhadap blokade gap junction, yang menunjukkan ketergantungan metabolik tumor tersebut.
• Verifikasi fungsional: Mengaktifkan lipolisis secara artifisial pada tikus mengkompensasi hilangnya Cx31 - yaitu, aliran lipid dari lemak benar-benar memberi makan tumor.

Mengapa ini penting?

Tumor payudara hampir selalu tumbuh di "lautan" lemak. Telah lama diketahui bahwa TNBC mudah "terbakar" akibat oksidasi asam lemak; pertanyaannya tetap: bagaimana kanker terhubung secara sistemik dengan sumber bahan bakar? Penelitian baru ini menambahkan bagian yang hilang: tidak hanya "kimia jarak jauh" (sitokin/hormon), tetapi juga "komunikasi jarak dekat" melalui gap junction. Hal ini mengubah pandangan terhadap lingkungan mikro tumor dan membuka titik-titik terapi baru – mulai dari penghambat Cx31/gap junction hingga mengganggu "jembatan" lipid di sisi lemak.

Sedikit lebih dalam tentang mekanismenya

Gap junction adalah nanokanal antarsel yang berdekatan, yang dirangkai dari koneksin (dalam hal ini, Cx31). Sambungan ini memungkinkan molekul pensinyalan kecil, termasuk cAMP, untuk masuk. Ketika kanker "melempar" cAMP ke dalam adiposit, adiposit menerima sinyal tersebut sebagai perintah untuk "membakar lemak": lipase sensitif hormon (HSL) dan enzim lainnya diaktifkan, trigliserida dipecah menjadi asam lemak bebas, yang segera diserap dan dioksidasi oleh tumor. Hasilnya bukan sekadar lingkungan, melainkan simbiosis metabolik.

Apa arti hal ini bagi pengobatan - ide-ide yang muncul dalam pikiran

• Blokir "kabel" komunikasi.
  • pengembangan inhibitor Cx31 selektif atau modulator gap junction pada tumor;
  • strategi lokal untuk menghindari “mematikan” kontak bermanfaat pada jaringan sehat.
• Matikan bahan bakar.
  • target lipolisis pada lemak yang berdekatan (sumbu beta-adrenergik),
  • target oksidasi asam lemak pada tumor (penghambat FAO), terutama pada TNBC MYC-tinggi.
• Diagnosis dan stratifikasi.
  • penilaian ekspresi GJB3 / Cx31 pada tumor;
  • visualisasi gradien lipid di sekitar tumor (mamografi 3CB/energi ganda) sebagai penanda "pemompaan" bahan bakar aktif.

Batasan penting

Ini sebagian besar merupakan pekerjaan praklinis: belum ada konfirmasi dalam bentuk uji klinis acak target Cx31. Karbenoksolon adalah penghambat sambungan pan-gap dan tidak cocok sebagai alat klinis yang presisi; selektivitas harus dicari. Asosiasi (gradien lipid, penanda) telah ditunjukkan pada jaringan pasien, dan hubungan sebab akibat telah terbukti dalam model; tolerabilitas intervensi dalam onkologi nyata memerlukan jalur terpisah. Terakhir, beberapa famili koneksin diekspresikan dalam tumor, dan Cx31 kemungkinan merupakan salah satu dari beberapa perannya.

Apa yang akan dilakukan sains selanjutnya?

• Pemetaan koneksin dalam kanker: Menguraikan kontribusi keluarga GJB lainnya terhadap “konektom lemak” tumor.
• Sasaran dan alat: Merancang penghambat Cx31 selektif dan mengujinya dalam kombinasi dengan penghambat FAO/kemoterapi pada TNBC MYC-tinggi.
• Klinik "sebelah". Periksa apakah ada kontak "kanker↔lemak" serupa pada tumor lain yang tumbuh di dekat depot lemak (ovarium, lambung, omentum).

Sumber penelitian: Williams J. dkk. Sambungan celah sel tumor-adiposit mengaktifkan lipolisis dan berkontribusi pada tumorigenesis payudara. Nature Communications, 20 Agustus 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3