Sel yang sama yang menjaga otak mungkin memainkan peran kunci dalam stroke dan penyakit Alzheimer

Kesehatan otak bergantung lebih dari sekadar neuronnya. Jaringan pembuluh darah dan sel imun yang kompleks bertindak sebagai penjaga setia otak – mereka mengendalikan apa yang masuk, membersihkan zat sisa, dan melindunginya dari ancaman dengan membentuk sawar darah-otak.

Sebuah studi baru oleh para peneliti di Gladstone Institutes dan Universitas California, San Francisco (UCSF) menunjukkan bahwa banyak faktor risiko genetik untuk penyakit neurologis seperti Alzheimer dan stroke bekerja pada sel-sel pelindung ini.

"Ketika mempelajari penyakit yang memengaruhi otak, sebagian besar penelitian berfokus pada neuron di otak," kata Andrew C. Yang, PhD, seorang peneliti di Gladstone Institutes dan penulis senior studi baru ini. "Saya berharap temuan kami akan memicu minat yang lebih besar pada sel-sel yang membentuk batas-batas otak, karena sel-sel ini mungkin memainkan peran kunci dalam penyakit seperti Alzheimer."

Temuan tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal Neuron, menjawab pertanyaan lama tentang di mana risiko genetik dimulai, dan menunjukkan bahwa kerentanan dalam sistem pertahanan otak mungkin menjadi pemicu utama penyakit tersebut.

Memetakan Pelindung Otak

Selama bertahun-tahun, studi genetika skala besar telah menghubungkan lusinan varian DNA dengan peningkatan risiko penyakit neurologis seperti Alzheimer, Parkinson, atau multiple sclerosis.

Namun, masih ada misteri besar yang tersisa: Lebih dari 90 persen varian ini tidak terletak di dalam gen itu sendiri, melainkan di wilayah DNA di sekitarnya yang tidak mengkode protein, yang sebelumnya keliru disebut "DNA sampah". Wilayah-wilayah ini bertindak sebagai regulator kompleks yang mengaktifkan atau menonaktifkan gen.

Hingga saat ini, para ilmuwan belum memiliki peta lengkap tentang regulator mana yang mengendalikan gen mana dan di sel otak mana mereka beraksi, yang mencegah mereka beralih dari penemuan genetika ke perawatan baru.

Teknologi baru memberikan jawaban

Sawar darah-otak adalah garis pertahanan pertama otak. Sawar ini merupakan batas seluler yang dibentuk oleh sel-sel pembuluh darah, sel-sel imun, dan sel-sel pendukung lainnya yang secara cermat mengontrol akses ke otak.

Namun, sel-sel penting ini sulit dipelajari, bahkan dengan teknik genetika yang paling canggih sekalipun. Untuk mengatasi hal ini, tim Gladstone mengembangkan teknologi bernama MultiVINE-seq yang memungkinkan mereka mengisolasi sel-sel vaskular dan imun secara perlahan dari jaringan otak manusia postmortem.

Teknologi ini untuk pertama kalinya memungkinkan pemetaan dua lapisan informasi secara bersamaan: aktivitas gen dan pola akses kromatin (pengaturan regulator) di setiap sel. Para ilmuwan mempelajari 30 sampel otak dari orang-orang dengan dan tanpa penyakit neurologis, memberikan mereka gambaran mendetail tentang bagaimana varian risiko genetik bertindak dalam berbagai jenis sel otak.

Bersama peneliti Ryan Corses dan Katie Pollard, penulis utama Madigan Reid dan Shreya Menon menggabungkan atlas sel tunggal mereka dengan data genetik skala besar tentang Alzheimer, stroke, dan penyakit otak lainnya. Hal ini memungkinkan mereka untuk menentukan lokasi aktif varian terkait penyakit — dan banyak yang ditemukan aktif di sel vaskular dan imun, bukan neuron.

"Kami sebelumnya tahu bahwa varian genetik ini meningkatkan risiko penyakit, tetapi kami tidak tahu di mana atau bagaimana mereka bertindak dalam konteks sel-sel sawar otak," kata Reid. "Studi kami menunjukkan bahwa banyak dari mereka berfungsi secara spesifik di pembuluh darah dan sel-sel imun otak."

Penyakit yang berbeda - gangguan yang berbeda

Salah satu temuan paling mencolok dari penelitian ini adalah bahwa faktor risiko genetik memengaruhi sistem penghalang otak dengan cara yang sangat berbeda, tergantung pada penyakitnya.

"Kami terkejut melihat bahwa faktor genetik pemicu stroke dan penyakit Alzheimer memiliki efek yang sangat berbeda, meskipun kedua penyakit tersebut memengaruhi pembuluh darah otak," kata Reid. "Ini menunjukkan bahwa mekanismenya memang berbeda: melemahnya struktur pembuluh darah pada stroke dan gangguan sinyal imun pada Alzheimer."

Pada stroke, varian genetik terutama memengaruhi gen yang mengontrol integritas struktural pembuluh darah, sehingga berpotensi melemahkannya. Sementara pada Alzheimer, varian genetik justru meningkatkan gen yang mengatur aktivitas imun, menunjukkan bahwa peningkatan peradangan, alih-alih pembuluh darah yang lemah, merupakan faktor kunci.

Di antara varian yang terkait dengan Alzheimer, ada satu yang menonjol — varian umum di dekat gen PTK2B, yang terdapat pada lebih dari sepertiga populasi. Varian ini paling aktif di sel T, sejenis sel imun. Varian ini meningkatkan ekspresi gen, yang dapat merangsang sel T untuk aktif dan memasuki otak, yang menyebabkan hiperaktivasi sistem imun. Tim menemukan sel T yang "kelebihan beban" ini di dekat plak amiloid, gumpalan protein yang merupakan ciri khas Alzheimer.

"Para ilmuwan masih memperdebatkan peran sel T dan komponen lain dari sistem imun dalam penyakit Alzheimer," kata Young. "Di sini kami menyajikan bukti genetik pada manusia bahwa faktor risiko umum Alzheimer mungkin bekerja melalui sel T."

Menariknya, PTK2B sudah menjadi target obat yang diketahui, dan obat-obatan yang menghambat aktivitasnya sudah dalam uji klinis untuk kanker. Studi baru ini membuka kemungkinan untuk mengeksplorasi apakah obat-obatan tersebut dapat digunakan kembali untuk penyakit Alzheimer.

Pentingnya Lokasi

Hasil penelitian "sel pertahanan" otak membuka dua kemungkinan baru untuk melindunginya.

Karena sel-sel ini berada di persimpangan kritis antara otak dan tubuh, mereka terus-menerus terpapar faktor gaya hidup dan lingkungan yang dapat berinteraksi dengan predisposisi genetik untuk memicu penyakit. Lokasi mereka juga menjadikannya target terapi yang menjanjikan, karena berpotensi memungkinkan obat-obatan untuk meningkatkan pertahanan otak dari luar tanpa harus melewati sawar darah-otak yang kompleks.

"Penelitian ini mengangkat sel-sel vaskular dan imun di otak ke garis depan," ujar Young. "Mengingat posisi dan peran unik mereka dalam menghubungkan otak dengan tubuh dan dunia luar, penelitian kami dapat menghasilkan target obat baru yang lebih mudah diakses serta strategi pencegahan yang melindungi otak dari luar ke dalam."