Sistem Nanopartikel Baru Menggunakan Ultrasonografi untuk Pengiriman Obat yang Tepat

Penghantaran terkontrol sesuai permintaan telah lama terdengar seperti mimpi: menyuntikkan obat ke dalam darah dan mengaktifkannya tepat di tempat dan saat efeknya dibutuhkan. Tim Stanford dan mitra telah mendemonstrasikan platform kerja yang melakukan hal ini dalam bahasa farmasi yang sederhana dan mudah diterjemahkan: liposom yang diaktifkan secara akustik (AAL), dengan sukrosa ditambahkan ke intinya. Eksipien yang aman dan banyak digunakan dalam pengobatan ini mengubah sifat akustik "pengisian" air liposom, dan ultrasound berdenyut intensitas rendah membuat membran "bernapas" sebentar, melepaskan dosis obat tanpa memanaskan jaringan. Pada tikus, ketamin "diaktifkan" di area otak tertentu dan anestesi lokal di dekat saraf skiatik, sehingga efeknya tepat sasaran, tanpa efek samping yang tidak perlu.

Latar Belakang Penelitian

Farmakologi tertarget telah lama terjebak dalam dua masalah utama: di mana obat harus diberikan dan kapan harus diaktifkan. Di otak, hal ini terhambat oleh sawar darah-otak, sementara di saraf perifer, terdapat risiko efek samping sistemik anestesi lokal dan "penyebaran" blokade ke seluruh jaringan. Kita membutuhkan alat yang memungkinkan obat diberikan melalui rute intravena standar, dan kemudian mengaktifkan aksinya secara tepat sasaran – beberapa milimeter dari korteks yang diinginkan atau di sekitar batang saraf tertentu – dan hanya selama prosedur berlangsung.

"Pengendali jarak jauh" fisik untuk obat-obatan telah dicoba: cahaya (fotoaktivasi) dibatasi oleh kedalaman penetrasi dan hamburan; pembawa magnetik dan peka panas memerlukan peralatan khusus dan seringkali pemanasan jaringan, yang mempersulit praktik klinis; gelembung mikro dengan ultrasound terfokus mampu membuka BBB, tetapi hal ini disertai kavitasi dan kerusakan mikro, yang sulit untuk diukur dosisnya dan distandarisasi dengan aman. Di sisi ekstrem lainnya, terdapat liposom klasik: liposom kompatibel dengan teknologi farmasi dan ditoleransi dengan baik, tetapi terlalu stabil untuk memberikan "impuls dosis sesuai perintah" tanpa stimulasi termal atau kimia yang kasar.

Oleh karena itu, muncul minat terhadap aktivasi akustik tanpa pemanasan dan kavitasi. Ultrasonografi berdenyut intensitas rendah menembus dalam, telah lama digunakan dalam pengobatan (neuromodulasi, fisioterapi), terfokus dengan baik, dan terukur. Jika pembawa dibuat sedemikian rupa sehingga pulsa akustik pendek dapat meningkatkan permeabilitas membran untuk sementara dan melepaskan sebagian beban, dimungkinkan untuk mendapatkan mode "pelepasan obat" - pelepasan terkendali - tanpa tekanan termal dan pecahnya dinding pembuluh darah. Kehalusan utama di sini adalah komposisi "inti" partikel: sifat akustik dan respons terhadap ultrasonografi bergantung padanya.

Dan akhirnya, "filter translasi": bahkan fisika brilian pun tak berguna jika platform bergantung pada material eksotis. Bagi sebuah klinik, sangat penting bahwa pembawa dirakit dari komponen GRAS, tahan terhadap logistik dingin, kompatibel dengan produksi massal dan standar kualitas, serta mode ultrasonografinya sesuai dengan rentang perangkat medis yang umum. Oleh karena itu, fokus kini beralih ke versi "pintar" dari pembawa lipid yang telah terbukti, di mana perubahan kecil pada lingkungan internal (misalnya, karena eksipien yang aman) mengubah liposom menjadi tombol "ON" untuk ultrasonografi - dengan potensi aplikasi mulai dari anestesi pinpoint hingga neuropsikofarmakologi tertarget.

Cara kerjanya

• Suatu penyangga yang mengandung 5% sukrosa dituangkan ke dalam liposom: ini meningkatkan impedansi akustik dan menciptakan gradien osmotik, yang mempercepat pelepasan molekul saat terkena ultrasound.
• Ultrasonografi terfokus (sekitar 250 kHz, siklus kerja 25%, PRF 5 Hz; tekanan negatif puncak dalam jaringan ~0,9-1,7 MPa) diterapkan ke area target, dan liposom “terbuka” – obat melepaskan diri.
• Detail penting: tidak diperlukan pemanasan (pada suhu 37°C efeknya bahkan lebih tinggi, tetapi juga berfungsi pada suhu ruangan), dan pendekatan “gula” itu sendiri menggunakan eksipien GRAS dan proses produksi liposom standar.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

• In vitro: platform ini bekerja dengan empat obat sekaligus:
  • Ketamin (anestesi/antidepresan);
  • Ropivakain, bupivakain, lidokain (anestesi lokal).
    Penambahan sukrosa 5-10% di dalamnya menghasilkan pelepasan sekitar 40-60% per menit dari sonikasi standar; 10% lebih kuat, tetapi stabilitasnya lebih buruk, sehingga optimalnya adalah 5%.
• Di otak (SSP): Setelah infus intravena SonoKet (ketamin pada AAL), ultrasonografi pada mPFC atau korteks retrosplenial meningkatkan kadar obat di lokasi target dibandingkan kontrol kontralateral/sham dan menginduksi perubahan elektrofisiologis tanpa kerusakan jaringan. Tidak ada pembukaan BBB atau bukti cedera kavitasi.
• Pada saraf perifer (PNS): Formulasi SonoRopi (ropivacaine dalam AAL) dengan penyinaran eksternal pada area saraf skiatik menghasilkan blokade lokal pada sisi yang dirawat, tanpa perubahan EKG dan tanpa kerusakan histologis pada jaringan.

Angka yang Perlu Diingat

• Parameter ultrasonik: 250 kHz, tugas 25%, PRF 5 Hz; di otak ~0,9-1,1 MPa, uji in vitro hingga 1,7 MPa; “jendela” paparan - 60-150 detik.
• Stabilitas: Pada suhu 4°C, AAL mempertahankan ukuran/polidispersitas setidaknya selama 90 hari (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Fisika inti: gaya "pembukaan" bersifat linear dengan impedansi akustik lingkungan internal (korelasi r² ≈ 0,97 untuk penyangga NaCl/glukosa/sukrosa ekuiosmolar).

Bagaimana ini lebih baik daripada pembawa “ultrasonik” sebelumnya?

• Bebas PFC dan gelembung gas: risiko kavitasi dan ketidakstabilan lebih rendah.
• Tanpa memanaskan jaringan: tidak perlu kondisi suhu “berat” atau persyaratan perhiasan untuk peralatan.
• Jalur vena, standar farmasi: ukuran ~165 nm, komponen lipid yang familiar dan sukrosa sebagai kunci sensitivitas akustik.

Mengapa klinik membutuhkan ini?

• Neuropsikiatri: molekul mirip ketamin efektif tetapi menimbulkan efek samping yang tidak menyenangkan. Menargetkan mPFC/wilayah lain secara teoritis akan menghasilkan efek dengan efek disosiasi/sedasi/simpatomimetik yang lebih sedikit.
• Pereda nyeri dan anestesi regional: blok saraf yang dikontrol sono memiliki "aksi tinggi, rendah sistemik", menjanjikan lebih sedikit toksisitas pada jantung dan sistem saraf pusat.
• Sebuah platform, bukan platform sekali pakai: pendekatan ini dapat ditransfer ke liposom/pembawa “inti cair” polimer lainnya dan, berpotensi, ke berbagai macam obat.

Bagaimana dengan keamanan dan farmakokinetik?

• Pada tikus, histologi otak/jaringan ujung tidak mengalami kerusakan; pada percobaan dengan parameter “buruk”, terjadi pendarahan mikro, tetapi tidak pada mode kerja.
• Dalam darah, lebih banyak metabolit dan lebih sedikit obat yang tidak dimetabolisme diamati pada organ parenkim dengan AAL, konsisten dengan penyerapan/metabolisme partikel oleh hati di awal dan pelepasan ke target selama sonikasi.

Di mana "sendok skeptisisme" di sini?

• Ini adalah studi praklinis pada hewan pengerat; kinetika penyerapan hati dan 'kebocoran' dasar tanpa USG memerlukan pengoptimalan.
• Pindah ke manusia akan menyederhanakan rincian metabolisme (aliran darah hati yang lebih rendah), tetapi konfirmasi keselamatan/dosimetri adalah wajib.
• Pemilihan mode ultrasonik dan eksipien (yang menggeser akustik lebih kuat, tetapi tidak merusak stabilitas) adalah tugas rangkaian karya berikutnya.

Kesimpulan

"Pengisian gula" pada liposom mengubah ultrasonografi menjadi tombol "ON" untuk obat, alih-alih "palu godam" yang kasar. Hasilnya, obat dapat diaktifkan secara lokal—di zona milimeter otak atau di sepanjang saraf—dan dinonaktifkan di seluruh tubuh. Ini bukan sihir, melainkan rekayasa akustik dan osmotik—dan, dilihat dari hasilnya, sangat dekat untuk menjadi alat rutin dalam farmakologi terarah.

Sumber: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, dkk. Liposom yang dapat diaktivasi secara akustik sebagai nanoteknologi translasi untuk penghantaran obat yang ditargetkan pada lokasi tertentu dan neuromodulasi noninvasif. Nature Nanotechnology (diterbitkan 18 Agustus 2025, akses terbuka). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.