Statin untuk Kanker Kolorektal: Bagaimana Obat 'Kolesterol' Menekan Jalur Wnt/β-Catenin dan Mengecilkan Tumor

Para peneliti menunjukkan bahwa statin konvensional (terutama simvastatin) menekan jalur Wnt/β-catenin onkogenik utama dalam model kanker kolorektal, menggeser keseimbangan protein SATB1/SATB2 ke arah fenotipe yang kurang agresif, dan mengurangi massa tumor pada tikus tanpa efek samping yang nyata. Penelitian ini dipublikasikan di Oncotarget.

Latar belakang

• Mengapa targetnya adalah jalur Wnt/β-catenin. Sebagian besar kanker kolorektal (CRC) ditandai dengan aktivasi sinyal Wnt; pada lebih dari ~80% kasus, terdapat mutasi pada APC, dan lebih jarang, CTNNB1 dan lainnya. Wnt-lah yang memicu adenomatosis dan mendukung pertumbuhan ganas, tetapi pemblokiran langsungnya seringkali menimbulkan toksisitas.
• Masalah dengan inhibitor Wnt langsung: Obat-obatan dalam kelas inhibitor PORCN (misalnya, WNT974/LGK974) telah terbukti dalam studi praklinis dan klinis awal menyebabkan pengeroposan tulang, salah satu hambatan terapi jangka panjang. Hal ini mendorong munculnya cara yang lebih lembut dan "tidak langsung" untuk membungkam Wnt.
• Mengapa statin — logika reposisi. Statin memblokir jalur mevalonat (HMG-CoA reduktase) dan dengan demikian mengurangi sintesis isoprenoid yang dibutuhkan untuk prenilasi Ras/Rho dan sejumlah kaskade onkogenik; banyak data telah dikumpulkan mengenai efek "anti-nogenik" statin pada sel dan hewan. Namun, meta-analisis klinis mengenai risiko kanker secara keseluruhan memberikan hasil yang ambigu — diperlukan penelitian mekanistik tambahan.
• Keterkaitan dengan regulator kromatin "khusus". Pada kanker kolorektal (CRC), protein SATB1 dan SATB2 berperilaku berlawanan: SATB1 dikaitkan dengan invasi dan prognosis yang lebih buruk, sementara SATB2 dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang lebih baik dan berfungsi sebagai penanda diagnostik/prognostik. Pada saat yang sama, SATB1 secara fungsional berpotongan dengan β-catenin, membentuk loop transkripsi "feeding". Hal ini membuat sumbu Wnt ↔ SATB1/SATB2 menarik untuk intervensi.
• Apa sebenarnya yang ditambahkan oleh makalah ini? Para penulis menunjukkan pada sel, sferoid 3D, dan tikus bahwa statin mengurangi kadar protein jalur Wnt inti (termasuk β-catenin), sekaligus menekan SATB1 dan menggeser fenotipe ke arah yang kurang agresif; efeknya dapat dibalikkan dengan menambahkan mevalonat, yang menunjukkan peran kausal jalur mevalonat. Mekanisme anti-Wnt "tidak langsung" inilah yang dibutuhkan, mengingat keterbatasan inhibitor Wnt langsung.

Apa yang mereka lakukan?

Sebuah tim dari India melakukan analisis "multi-omik" terhadap aksi statin dalam model kanker kolorektal (KKR): lipidomik + transkriptomik + proteomik pada lini sel (HCT15, HCT116, HT29), sferoid 3D, dan eksperimen in vivo pada mencit. Minat utamanya adalah efeknya pada jalur Wnt/β-catenin dan regulator kromatin terkait SATB1/SATB2. Untuk uji seluler, simvastatin (biasanya 10 μM) terutama digunakan, dan pada percobaan hewan, simvastatin dan rosuvastatin.

Hasil Utama

• Pensinyalan Wnt dibungkam pada tingkat protein. RNA-seq hampir tidak menunjukkan pergeseran signifikan pada gen inti Wnt, tetapi proteomik menunjukkan penurunan kadar β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4, dan komponen lainnya, sementara protein housekeeping (aktin, GAPDH) tidak berubah. Hal ini menunjukkan adanya supresi pascatranskripsi jalur tersebut.
• SATB1 menurun, SATB2 meningkat/tidak ada perubahan signifikan. Imunoblot menunjukkan penurunan SATB1 onkogenik dan kecenderungan peningkatan SATB2, konsisten dengan "pergeseran" dari keadaan mesenkimal ke keadaan yang lebih epitelial (EMT → MET) pada sferoid 3D.
• Efeknya benar-benar “mirip statin.” Penambahan mevalonat (melewati blokade reduktase HMG-CoA) memulihkan kadar β-catenin dan SATB1—indikasi jelas bahwa aksi utamanya adalah melalui jalur mevalonat.
• Pada model hidup, tumor berkurang. Pada tikus NOD-SCID dengan sel CRC yang disuntikkan secara subkutan, pengobatan dengan simvastatin atau rosuvastatin menghasilkan penurunan beban tumor yang signifikan; secara paralel, SATB1 berkurang pada tumor. Para penulis mencatat tidak adanya efek samping yang signifikan.

Mengapa ini penting?

Jalur Wnt/β-catenin merupakan "pemicu" untuk perkembangan adenoma dan kanker kolorektal, tetapi penghambat langsung inti jalur tersebut bersifat toksik/sulit diimplementasikan. Statin, obat yang sudah dikenal dan murah, merupakan kandidat untuk reposisi di sini: statin secara tidak langsung memengaruhi Wnt, mengurangi SATB1 (berkaitan dengan prognosis yang buruk), dan bersama-sama membentuk fenotipe antitumor. Hal ini sejalan dengan tesis siaran pers jurnal tentang potensi statin sebagai tambahan terapi yang ada dan, berpotensi, untuk strategi pencegahan primer/sekunder pada kelompok risiko.

Detail dan peringatan penting

• Ini masih tahap praklinis. Kita berbicara tentang model sel dan tikus; masih terlalu dini untuk menerapkan temuan ini pada pasien. Uji klinis acak dengan luaran pengganti dan luaran "keras" masih diperlukan.
• Dosis dan farmakologi. Makalah ini membahas bahwa perbandingan in vitro 10 μM dan in vivo 40 mg/kg (untuk simvastatin) tidak dapat ditransfer secara langsung: metabolisme hati, distribusi, dan pengikatan protein mengurangi konsentrasi yang tersedia. Hal ini penting untuk dipertimbangkan sebelum penerapan klinis.
• Tidak semua statin sama? Efeknya ditunjukkan untuk simvastatin dan rosuvastatin; perbedaan dalam kelasnya mungkin terjadi (lipofilisitas, penetrasi jaringan). Ini adalah tugas terpisah untuk penelitian selanjutnya.

Apa berikutnya?

Para penulis mengusulkan pengujian kombinasi statin dengan kemoterapi/terapi target untuk kanker kolorektal, memvalidasi SATB1/SATB2 sebagai penanda respons, dan menguji apakah efek "anti-Wnt" tetap terjaga pada pasien dengan profil mutasi yang berbeda (APC, CTNNB1, dll.). Jika sinyal tersebut terkonfirmasi, para ahli onkologi akan memiliki alat yang mudah diakses untuk meningkatkan rejimen standar.

Sumber: Tripathi S. dkk. Statin menunjukkan potensi antitumor dengan memodulasi sinyal Wnt/β-catenin pada kanker kolorektal. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755