Studi kembar mengungkap keberhasilan awal dalam pengembangan vaksin HIV mRNA

Upaya untuk menciptakan vaksin HIV terhambat oleh kesulitan dalam menargetkan antibodi penetralisir pada lokasi yang tepat pada berbagai varian HIV. Antibodi penetralisir adalah protein yang diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh yang mengikat virus, bakteri, atau patogen lain dan memblokir aktivitasnya.

Sebagian besar pendekatan terkini mengandalkan trimer protein terlarut dari glikoprotein selubung HIV-1 (Env), struktur yang ditemukan pada permukaan virus dan penting untuk perlekatan dan penetrasi ke dalam sel inang. Upaya ini difokuskan pada penciptaan trimer Env yang stabil dan tampak alami yang sangat mirip dengan spike fungsional virus, berfungsi sebagai target pelatihan untuk antibodi penetral yang berpotensi menargetkan daerah lestari yang umum pada berbagai varian HIV.

Sejumlah kendala molekuler yang kompleks telah mencegah vaksin-vaksin ini bekerja sebagaimana mestinya. Meskipun trimer asli menginduksi produksi antibodi, trimer tersebut tidak menetralkan, dan cenderung menargetkan bagian-bagian dari basis trimer Env yang tidak menghalangi fungsi perlekatan dan masuknya antibodi.

Dua studi baru yang diterbitkan dalam jurnal Science Translational Medicine menyajikan hasil uji coba vaksin mRNA terhadap HIV.

Sebuah tim ilmuwan dari Scripps Institute telah mengembangkan vaksin HIV berkode mRNA yang mengarahkan respons imun menjauh dari lokasi non-target dan berfokus pada lokasi perlekatan dan masuk.

Dalam studi berjudul "Vaksinasi dengan Trimer Envelope HIV Terikat Membran yang Dikodekan mRNA Menginduksi Antibodi Penetralisir pada Model Hewan", para peneliti menghasilkan dan membandingkan versi mRNA dari trimer Env HIV yang distabilkan (BG505 MD39.3) dalam bentuk larut dan terikat membran untuk menilai kemampuannya dalam mengarahkan respons imun ke lokasi target yang diinginkan.

Dalam versi larut, sel diinstruksikan untuk mensintesis trimer HIV Env, yang dilepaskan ke ruang ekstraseluler setelah translasi. Protein-protein ini tidak terikat pada membran sel dan mengapung bebas.

Dalam versi terikat membran, sel mensintesis trimer HIV Env yang melekat pada permukaan sel melalui domain transmembran.

Hasilnya menunjukkan bahwa trimer amplop HIV yang terikat membran memunculkan antibodi penetralisir pada kelinci dan primata (kera rhesus), lebih unggul daripada versi larut dari antigen yang sama.

Uji respons sel T menunjukkan respons sel T CD4+ yang kuat pada kedua kelompok vaksin mRNA. Respons sel T CD8+ terdeteksi pada sebagian besar hewan yang menerima vaksin mRNA terikat membran dan hampir tidak ada pada kelompok versi terlarut, dan pengikatan sel B memori di luar target lebih jarang. Sampel sumsum tulang yang diambil hampir satu tahun setelah imunisasi menunjukkan sel plasma spesifik Env yang persisten.

Sebuah uji klinis yang dilakukan oleh Fred Hutchinson Cancer Center telah menunjukkan untuk pertama kalinya pada manusia bahwa vaksin HIV mRNA dapat menginduksi antibodi penetralisir. Hasil menunjukkan bahwa trimer selubung HIV yang terikat membran dan dikodekan mRNA memicu respons antibodi penetralisir pada sebagian besar partisipan.

Dalam uji klinis fase I, "Vaksinasi dengan Trimer Envelope HIV Terikat Membran yang Dikodekan mRNA Menginduksi Antibodi Penetral Tingkat Kedua", para peneliti mengembangkan tiga konstruksi vaksin yang mengkode trimer Env HIV yang distabilkan, baik dalam bentuk larut maupun terikat membran. Versi ketiga mengandung mutasi yang mengganggu pengikatan CD4 untuk mengurangi perubahan konformasi yang tidak diinginkan pada trimer tersebut.

Penelitian ini melibatkan 108 orang dewasa HIV-negatif berusia 18 hingga 55 tahun di 10 lokasi di Amerika Serikat. Mereka menerima tiga dosis dari salah satu dari enam rejimen vaksin. Tiga imunisasi dengan trimer terikat membran menghasilkan antibodi penetralisir pada 80% peserta. Respons muncul setelah dosis kedua dan meningkat setelah dosis ketiga.

Antibodi header dalam serum tetap terdeteksi enam bulan setelah vaksinasi terakhir. Pengikatan antibodi terhadap epitop non-target lebih tinggi pada kelompok ini, dan frekuensi pengikatan sel B memori terhadap bagian penetral trimer Env yang bertanggung jawab atas fungsi perlekatan dan masuk lebih tinggi.

Peringatan keamanan teridentifikasi: 6,5% peserta mengalami urtikaria kronis ringan hingga sedang. Semua versi vaksin dikaitkan dengan kejadian ini. Sebagian besar gejala membaik dengan antihistamin, tetapi dua peserta mengalami gejala yang menetap selama lebih dari 32 bulan. Satu kasus urtikaria berat memerlukan rawat inap jangka pendek.

Para penulis menyimpulkan bahwa vaksin mRNA yang mengkode trimer HIV yang terikat membran efektif dalam memunculkan antibodi penetralisir tingkat kedua (resisten terhadap HIV), respons memori sel B yang tahan lama, dan aktivitas sel T CD4+.

Meskipun antibodi yang dihasilkan sebagian besar spesifik untuk strain tertentu, hasil dari kedua publikasi ini merupakan langkah penting dalam pengembangan vaksin HIV menggunakan teknologi mRNA. Penelitian lebih lanjut untuk meningkatkan aktivitas netralisasi akan diperlukan untuk mencapai perlindungan yang luas terhadap HIV.