Studi menghubungkan protein yang disekresikan oleh pembuluh darah dengan kanker yang resistan terhadap obat

Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia. Salah satu alasan utama mengapa kanker menjadi penyakit yang mematikan adalah kemampuan sel kanker untuk menjadi kebal terhadap obat.

Setelah melakukan penelitian medis selama beberapa dekade, para ilmuwan akhirnya memahami bahwa tumor kanker sering kali mengandung populasi sel khusus yang disebut sel induk kanker (CSC). Seperti sel induk normal, CSC dapat memperbarui diri dan berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel dalam tumor, sehingga memainkan peran penting tidak hanya dalam pertumbuhan dan metastasis tumor, namun juga dalam perkembangan resistensi obat.

Sayangnya, mengembangkan terapi yang secara khusus menargetkan CSC terbukti cukup menantang mengingat kemampuan mereka untuk beradaptasi dan berpopulasi kembali. Oleh karena itu, beberapa peneliti mengalihkan perhatiannya pada pembuluh darah di dalam jaringan tumor.

Selama beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah menemukan bahwa subpopulasi sel endotel tertentu (sel yang melapisi pembuluh darah) mengeluarkan faktor angiokrin yang mengatur proliferasi dan pematangan sel induk. Memahami sel mana yang menghasilkan faktor-faktor ini dan apa fungsinya dalam lingkungan mikro tumor, pada gilirannya, dapat mengarah pada pengembangan terapi kanker baru.

Dengan latar belakang ini, tim peneliti dari Jepang, termasuk Profesor Hiroyasu Kidoi dan Dr. Yumiko Hayashi dari Departemen Biologi Vaskular Integratif, Fakultas Ilmu Kedokteran, Universitas Fukui, melakukan penelitian tentang protein terkait frizzled 1 (Sfrp1) yang disekresikan ), faktor angiokrin, untuk memperjelas perannya dalam jaringan tumor.

Hasilnya dipublikasikan secara online di jurnal In Vitro Cellular & Biologi Perkembangan.

Meskipun pembuluh darah biasanya dipandang hanya sebagai jalur suplai oksigen dan nutrisi, penelitian kami berfokus pada fungsi pembuluh darah yang sama sekali berbeda, yaitu produksi faktor angiokrin. Kami melakukan penelitian ini dengan gagasan bahwa faktor angiokrin mungkin juga terlibat dalam perkembangan tumor dan berupaya mengetahui apakah Sfrp1 memengaruhi pemeliharaan CSC dan jaringan tumor secara umum,” jelas Profesor Kidoya.

Untuk memperjelas pertanyaan-pertanyaan ini, para peneliti menciptakan tikus knockout gen Sfrp1 (Sfrp1-KO) menggunakan pengeditan gen CRISPR-Cas9. Mereka kemudian mentransplantasikan tumor karsinoma paru ke Sfrp1-KO dan tikus tipe liar dan mengamati efek Sfrp1 (atau kekurangannya) menggunakan teknik standar seperti pewarnaan imunohistokimia, flow cytometry, dan analisis ekspresi genetik kuantitatif.

Percobaan awal menunjukkan bahwa Sfrp1 diproduksi oleh sebagian kecil sel endotel vaskular di jaringan tumor dan keberadaannya penting untuk pertumbuhan tumor. Pertumbuhan tumor ditekan pada tikus Sfrp1-KO, dan sel tumor yang ditransplantasikan yang mengekspresi Sfrp1 secara berlebihan menghasilkan pertumbuhan tumor yang lebih cepat.

Yang menarik, para peneliti menemukan bahwa tumor yang kekurangan Sfrp1 tidak mampu mendukung populasi CSC yang signifikan di akhir pertumbuhan tumor, meskipun tumor ini memiliki persentase awal CSC yang lebih tinggi. Penemuan ini sangat penting karena menunjukkan salah satu peran biologis Sfrp1 dalam lingkungan mikro tumor dan partisipasinya dalam patologi kanker.

“Beberapa CSC di jaringan tumor berada dalam kondisi terhentinya proliferasi sel, dan keberadaannya mendorong pertumbuhan tumor dan resistensi terhadap obat antikanker,” jelas Profesor Kidoya. "Hasil kami menunjukkan bahwa Sfrp1 dapat mengatur replikasi diri CSC dan pertumbuhan ganas sementara, serta mempertahankan keadaan diam."

Hasil lebih lanjut menunjukkan bahwa Sfrp1 tidak mempengaruhi struktur pembuluh darah di dalam tumor, menunjukkan bahwa efek yang diamati pada pertumbuhan tumor tidak berhubungan dengan pembuluh darah. Sebaliknya, analisis ekspresi genetik mengungkapkan bahwa Sfrp1 mendorong pemeliharaan CSC dengan memodulasi jalur pensinyalan Wnt yang terpelihara dengan baik (jalur yang dilestarikan secara evolusioner yang mengatur aspek penting penentuan nasib sel, migrasi sel, dan organogenesis dalam perkembangan embrio).

Secara keseluruhan, pengetahuan baru yang diperoleh dari penelitian ini dapat membuka jalan bagi pengembangan terapi kanker baru yang menargetkan mekanisme yang membantu mempertahankan CSC.

“Menargetkan sel endotel vaskular khusus yang terlibat dalam produksi faktor angiokrin dapat membantu mengganggu ceruk CSC, yang berfungsi sebagai pendekatan potensial untuk menghambat pertumbuhan tumor dengan efek samping minimal,” Profesor Kidoya menyimpulkan.

“Saya yakin hal ini dapat mengarah pada pengembangan pengobatan untuk pasien kanker yang sulit disembuhkan dan tumornya resisten terhadap obat kanker, serta terapi untuk menekan kekambuhan dan metastasis kanker.”

Penelitian lebih lanjut berdasarkan temuan ini akan menjadi batu loncatan menuju pengobatan efektif untuk kanker yang resistan terhadap obat.