Studi menunjukkan bagaimana HPV memprogram ulang sel imun untuk membantu kanker tumbuh

Tim dari Norris Cancer Center di Keck School of Medicine (USC) telah menunjukkan bagaimana human papillomavirus tipe 16 (HPV16) membantu tumor menghindari pengawasan imun. Dua onkoprotein virus, E6 dan E7, menyebabkan sel-sel di lingkungan mikro mensekresi interleukin-23 (IL-23). Sinyal ini menghambat sel T untuk membunuh sel yang terinfeksi dan sel kanker. Pada model tikus, pemblokiran IL-23 secara signifikan meningkatkan efek vaksin HPV terapeutik, memperpanjang kelangsungan hidup dibandingkan dengan salah satu strategi saja.

Latar Belakang Penelitian

Human papillomavirus (HPV), terutama galur HPV16, merupakan penyebab utama kanker serviks dan proporsi tumor orofaring yang signifikan. Vaksin pencegahan Gardasil-9 dapat melindungi secara andal, tetapi hanya sebelum infeksi, sehingga vaksin terapeutik sedang dikembangkan secara aktif untuk mereka yang sudah terinfeksi dan sakit, yang tujuannya adalah melatih sel T untuk mengenali antigen virus (E6/E7) dan menghancurkan tumor. Efektivitas klinisnya masih terbatas dan bervariasi, yang memaksa kita untuk mencari penyebab "penghambatan imun" secara langsung di lingkungan mikro tumor dan cara untuk mengatasinya.

Tumor HPV-positif memiliki mekanisme penghindaran imun yang telah dijelaskan dengan baik: onkoprotein E6/E7 mengubah jalur pensinyalan sel inang, menggeser keseimbangan sitokin, dan mendorong lingkungan mikro "dingin"—dengan aktivitas sel T sitotoksik yang rendah dan dominasi populasi supresif. E6/E7 sebelumnya telah terbukti meningkatkan sinyal proinflamasi tetapi imunosupresif (seperti IL-6) dan meredam sebagian respons bawaan; penelitian USC yang baru berfokus pada peran IL-23 sebagai penghubung kunci yang melaluinya E6/E7 "memprogram ulang" sel-sel di sekitarnya dan melemahkan tekanan sel T pada tumor. Sirkuit "E6/E7 → ↑IL-23 → penghambatan sel T" inilah yang mungkin menjelaskan mengapa vaksin terapeutik tidak bekerja secara maksimal.

Detail penting yang praktis: aksis IL-23 sudah tersedia untuk pengobatan. Antibodi monoklonal terhadap subunit p19 IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) dan p40 (ustekinumab, IL-12/23) telah lama digunakan pada psoriasis dan penyakit inflamasi imun lainnya, memiliki rejimen dosis yang jelas dan profil keamanan. Hal ini menciptakan "jalan pintas" untuk menguji strategi kombinasi dalam onkologi: vaksin terapeutik melawan HPV + blokade IL-23 untuk menghilangkan penghambat imun lokal pada tumor.

Dari perspektif klinis, langkah selanjutnya sudah jelas: mengonfirmasi pada manusia bahwa penghambatan IL-23 benar-benar "melepaskan" sel T yang diinduksi vaksin dan meningkatkan pengendalian tumor terkait HPV (serviks, orofaring). Penulis USC secara eksplisit merujuk pada rencana tersebut dan menekankan bahwa hasil awal telah diperoleh pada sistem sel dan mencit; oleh karena itu, uji coba fase awal dengan biomarker inklusi (kadar IL-23, tanda tangan E6/E7) dan titik akhir yang dipikirkan dengan matang (infiltrasi sel T, respons klinis, kelangsungan hidup) diperlukan. Dalam perspektif yang lebih luas, aksis IL-23 mungkin juga relevan untuk sebagian tumor non-HPV di mana sitokin ini meningkat, tetapi hal ini memerlukan validasi terpisah.

Mengapa ini penting?

HPV16 adalah galur karsinogenik utama virus ini: virus ini bertanggung jawab atas lebih dari separuh kasus kanker serviks dan sekitar 90% tumor tenggorokan terkait HPV. Vaksinasi pencegahan Gardasil-9 memberikan perlindungan yang sangat baik - tetapi hanya sebelum infeksi. Oleh karena itu, dunia sedang aktif menguji vaksin terapeutik (untuk mereka yang sudah terinfeksi dan sakit), yang tujuannya adalah melatih sel-T untuk mengenali protein E6/E7 dan menyerang tumor. Efektivitasnya masih belum merata - sebuah studi baru menjelaskan salah satu alasannya dan menyarankan kombinasi: vaksin + penghambat IL-23.

Cara kerjanya (mekanisme dalam tiga langkah)

1. Protein virus E6/E7 → pelepasan IL-23. Tumor dan sel-sel di sekitarnya "diatur ulang" ke mode pro-inflamasi namun imunosupresif.
2. IL-23 → Penghambatan sel T. Sel T berproliferasi dan sitotoksik semakin parah - tumor tumbuh.
3. Blokade IL-23 → 'permainan bebas' vaksin. Antibodi terhadap IL-23 memulihkan fungsi sel T; pada tikus, kombinasi dengan vaksin lebih kuat daripada salah satu metode saja.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

Para peneliti menanamkan tumor HPV16 ke tikus dan memberikan vaksin terapeutik, yang menginduksi sel T khusus untuk melawan antigen virus. Dalam tabung reaksi, penambahan IL-23 mengurangi kemampuan sel T ini untuk membelah dan membunuh targetnya. Pada model hidup, penetralan IL-23 meningkatkan jumlah sel T pembunuh dalam tumor; kombinasi dengan vaksin menghasilkan respons imun yang lebih kuat dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih lama dibandingkan dengan masing-masing pendekatan saja. Secara paralel, para ilmuwan melacak bagaimana tepatnya E6/E7 meningkatkan IL-23 dengan menganalisis RNA dan kromatin.

Terjemahan ke bahasa klinis

Kabar baiknya: inhibitor IL-23 telah disetujui FDA (untuk psoriasis, dll.), yang mempercepat proses uji klinis di bidang onkologi—jika dikombinasikan dengan vaksin HPV terapeutik. Logikanya sederhana: vaksin menciptakan sel T yang "tajam", dan anti-IL-23 mencegah tumor mematikannya. Para peneliti sudah mengembangkan kandidat vaksin mereka sendiri dan berencana untuk menguji kombinasi tersebut.

Konteks dan batasan

Ini masih praklinis: sistem sel dan tikus. Sebelum manusia, ada langkah-langkah terkait keamanan dan desain uji coba (dosis, pemilihan pasien, biomarker inklusi). Namun, laporan berita independen menekankan: mekanisme IL-23 sebagai "rem" pada sel T pada tumor HPV tampak meyakinkan, dan strategi kombinasinya masuk akal.

Untuk siapa hal ini khususnya relevan?

• Pasien dengan kanker serviks dan orofaring terkait HPV di mana jalur tanda tangan E6/E7 → IL-23 diekspresikan.
• Mereka yang berpartisipasi atau berencana untuk berpartisipasi dalam uji coba vaksin HPV terapeutik (kombinasi dengan anti-IL-23 mungkin merupakan gelombang berikutnya).
• Berpotensi - beberapa tumor non-HPV (misalnya beberapa tumor kandung kemih atau testis) di mana IL-23 meningkat, tetapi hal ini masih harus diuji.

Apa yang penting dalam penelitian masa depan?

• Desain uji klinis: pemilihan titik akhir (infiltrasi sel T, pembersihan virus, respons tumor), rejimen vaksin → anti-IL-23 atau sebaliknya.
• Biomarker seleksi: kadar IL-23, ekspresi E6/E7, tanda tangan transkripsi tumor panas/dingin.
• Kombinasi yang lebih luas daripada vaksin: anti-PD-1/PD-L1, adjuvan lokal, terapi radiasi - cara menggabungkan sinergi dengan benar.
• Risiko imunosupresi: pengendalian infeksi dan eksaserbasi yang terkait dengan inhibitor IL-23 dengan penggunaan jangka panjang.

Singkatnya: apa yang harus Anda bawa

• HPV16 “mendidik ulang” lingkungan mikro tumor melalui IL-23, mematikan sel T anti-tumor.
• Blokade IL-23 pada tikus meningkatkan aksi vaksin HPV terapeutik dan memperpanjang kelangsungan hidup.
• Jalur cepat menuju klinik mulai muncul: Inhibitor IL-23 sudah ada di pasaran (untuk indikasi lain).
• Langkah berikutnya adalah uji klinis kombinasi pada manusia.

Sumber: Siaran pers Keck School of Medicine, USC (19 Agustus 2025).