Terapi berbasis mRNA baru menunjukkan harapan untuk regenerasi jantung setelah serangan jantung

Serangan jantung tetap menjadi salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Hilangnya sel-sel otot jantung—kardiomiosit—yang terus-menerus dan terbatasnya kemampuan jantung untuk beregenerasi seringkali menyebabkan gagal jantung kronis. Strategi pengobatan saat ini hanya mengendalikan gejala tetapi tidak memulihkan kerusakan yang mendasarinya.

Kini, para peneliti di Sekolah Kedokteran Lewis Katz Universitas Temple telah mengidentifikasi strategi baru yang dapat membantu memperbaiki jaringan jantung yang rusak dengan mengaktifkan kembali penanda gen perkembangan yang penting.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Theranostics, tim multidisiplin yang dipimpin oleh Dr. Raj Kishore, Profesor Laura H. Carnell, Ketua Vera J. Goodfriend dalam Ilmu Kardiovaskular, dan anggota Pusat Penemuan Penuaan dan Penyakit Kardiovaskular Temple, menjelaskan bagaimana gen PSAT1, yang dikirimkan menggunakan messenger RNA (modRNA) sintetis yang dimodifikasi, dapat merangsang perbaikan otot jantung dan meningkatkan fungsi jantung setelah serangan jantung.

Studi ini merupakan langkah maju yang penting dalam pengembangan perawatan regeneratif untuk penyakit jantung koroner.

"PSAT1 adalah gen yang diekspresikan secara intensif di awal perkembangan, tetapi menjadi hampir tidak aktif di jantung dewasa," kata Dr. Kishore. "Kami ingin menyelidiki apakah pengaktifan kembali gen ini di jaringan jantung dewasa dapat mendorong regenerasi setelah cedera."

Untuk menguji hipotesis ini, para peneliti mensintesis PSAT1-modRNA dan menyuntikkannya langsung ke jantung tikus dewasa segera setelah serangan jantung. Tujuannya adalah untuk membangkitkan jalur pensinyalan regeneratif—khususnya yang berkaitan dengan kelangsungan hidup sel, proliferasi, dan angiogenesis—yang aktif selama perkembangan tetapi tidak aktif pada tikus dewasa.

Hasilnya sangat mengesankan. Tikus yang menerima PSAT1-modRNA menunjukkan peningkatan proliferasi kardiomiosit yang signifikan, berkurangnya jaringan parut, peningkatan pembentukan pembuluh darah, serta peningkatan fungsi dan kelangsungan hidup jantung secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Secara mekanis, PSAT1 terbukti mengaktifkan jalur sintesis serin (SSP), jaringan metabolik kunci yang terlibat dalam sintesis nukleotida dan resistensi stres seluler. Aktivasi SSP menghasilkan penurunan stres oksidatif dan kerusakan DNA, faktor kunci dalam kematian kardiomiosit pascainfark.

Penelitian lebih lanjut mengungkapkan bahwa PSAT1 diatur secara transkripsi oleh YAP1, suatu penggerak pensinyalan regeneratif yang telah diketahui. PSAT1, pada gilirannya, mendorong translokasi nukleus β-catenin, suatu protein penting untuk masuk kembali ke siklus sel kardiomiosit. Yang penting, penelitian ini juga menunjukkan bahwa penghambatan SSP meniadakan efek menguntungkan PSAT1, yang menyoroti peran sentral jalur ini dalam perbaikan jantung.

"Hasil kami menunjukkan bahwa PSAT1 merupakan pengatur utama perbaikan jantung pasca cedera," jelas Dr. Kishore. "Aktivasi PSAT1 oleh modRNA memungkinkan program regeneratif di jantung yang biasanya tidak tersedia pada jaringan dewasa."

Implikasi dari penelitian ini luas. Teknologi modRNA, yang baru-baru ini mentransformasi pengembangan vaksin, menyediakan platform yang fleksibel dan efisien untuk mengirimkan gen seperti PSAT1 dengan spesifisitas tinggi dan efek samping yang terbatas. Selain itu, tidak seperti terapi gen virus, modRNA tidak terintegrasi ke dalam genom, sehingga mengurangi risiko komplikasi jangka panjang.

"Studi ini membuka perspektif terapeutik baru untuk penyakit arteri koroner," ujar Dr. Kishore. "Studi ini membuka pintu bagi penelitian lebih lanjut tentang strategi mRNA untuk meregenerasi organ yang rusak."

Selanjutnya, para peneliti berencana untuk mengevaluasi keamanan, ketahanan, dan optimalisasi pemberian terapi berbasis PSAT1 pada model hewan besar. Mereka juga bertujuan untuk meningkatkan kontrol atas waktu dan lokalisasi ekspresi gen, yang merupakan kunci untuk aplikasi klinis.

"Meskipun penelitian ini masih dalam tahap praklinis, ini merupakan langkah transformatif menuju terapi yang tidak hanya mengobati gagal jantung, tetapi juga membantu mencegahnya dengan memperbaiki jantung dari dalam ke luar," tambah Dr. Kishore.