Uji coba terapi gen: memulihkan pendengaran pada anak-anak dengan tuli bawaan

Dalam studi terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine, para peneliti mengevaluasi keamanan dan kemanjuran terapi binaural adeno-associated virus 1 (AAV1)-human otoferlin (hOTOF) pada lima anak dengan tuli resesif autosomal tipe 9 (DFNB9).

Jutaan orang di seluruh dunia menderita gangguan pendengaran yang disebabkan oleh kelainan pada gen OTOF, yang mengakibatkan DFNB9.

Terapi gen merupakan pilihan pengobatan yang menjanjikan untuk ketulian yang diturunkan, dan penelitian menunjukkan bahwa terapi AAV1-hOTOF lengan tunggal aman dan dikaitkan dengan manfaat fungsional.

Pemulihan pendengaran binaural dapat memberikan manfaat tambahan seperti peningkatan persepsi bicara dan lokalisasi suara. Namun, antibodi penetral yang ada terhadap AAV dapat mencegah infeksi sel dan jaringan target dengan menyebabkan imunotoksisitas dan membatasi pengiriman berulang.

Penelitian saat ini bertujuan untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran terapi gen binaural AAV1-hOTOF pada pasien dengan DFNB9.

Para peneliti menilai 316 relawan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, di mana lima anak (tiga laki-laki dan dua perempuan) dengan gangguan pendengaran bawaan pada kedua telinga akibat mutasi biallelik gen OTOF diikutsertakan dalam penelitian antara 14 Juli dan 15 November 2023.

Peserta memiliki mutasi gen OTOF dan tingkat respons suara batang otak (ABR) ≥65 dB di kedua telinga. Kriteria eksklusi meliputi rasio antibodi penetral AAV1 >1:2.000, penyakit otologi yang sudah ada sebelumnya, riwayat penyalahgunaan zat, defisiensi imun kompleks atau transplantasi organ, riwayat gangguan neurologis atau psikiatris, dan riwayat radioterapi dan kemoterapi.

Dalam satu operasi, para peneliti menyuntikkan 1,50 x 10^12 genom vektor AAV1-hOTOF (vg) ke dalam koklea bilateral pasien melalui jendela bundar telinga.

Peserta tidak mengalami toksisitas yang membatasi dosis atau efek samping serius. Ada 36 efek samping tingkat 1 atau 2, yang paling umum adalah peningkatan limfosit (enam dari 36) dan kolesterol (enam dari 36).

Semua pasien berhasil memulihkan pendengarannya secara bilateral. Pada awal, ambang batas ABR rata-rata untuk telinga kanan (kiri) lebih besar dari 95 dB.

Setelah 26 minggu, ambang batas pulih menjadi 58 dB (58 dB) pada pasien pertama, 75 dB (85 dB) pada pasien kedua, 55 dB (50 dB) pada pasien ketiga, 75 dB (78 dB) pada pasien keempat, dan 63 dB (63 dB) pada pasien kelima.

Pada 13 minggu pasca perawatan, ambang batas ABR rata-rata adalah 69 dB untuk lima pasien yang menerima perawatan binaural dan melampaui 64 dB untuk lima pasien yang menerima perawatan unilateral. Ambang batas ASSR rata-rata adalah 60 dB untuk pasien terapi gen binaural dan 67 dB untuk pasien unilateral.

Kelima pasien tersebut memperoleh kembali kemampuan persepsi bicara dan kemampuan untuk melokalisasi sumber suara. Tim menemukan bahwa skor MAIS, IT-MAIS, CAP, atau MUSS membaik pada semua pasien.

Enam minggu setelah pengobatan, semua pasien mengembangkan antibodi penetral terhadap AAV1. Titer antibodi penetral pada penerima terapi gen binaural adalah 1:1.215, sedangkan titer pada penerima dosis unilateral berkisar antara 1:135 hingga 1:3.645.

Seminggu setelah perawatan, tidak ada darah pasien yang positif mengandung DNA vektor. Enam minggu setelah terapi gen binaural AAV1-hOTOF, respons ELISpot IFN-γ terhadap kumpulan peptida kapsid AAV1 negatif.

Berdasarkan hasil studi, terapi gen binaural AAV1-hOTOF aman dan efektif untuk pasien dengan DFNB9. Hasil studi memperluas pilihan pengobatan dan merangsang pengembangan lebih lanjut terapi gen untuk ketulian turunan yang disebabkan oleh berbagai gen.