'Usia darah' vs. kanker usus: Jam epigenetik memprediksi risiko pada wanita pascamenopause

Para peneliti menunjukkan bahwa usia epigenetik—usia yang dihitung dari metilasi DNA dalam sel darah putih—berkaitan dengan risiko kanker kolorektal (KKR) di masa mendatang. Pada wanita pascamenopause, darah yang "lebih tua" dan penuaan yang dipercepat menurut jam epigenetik memprediksi probabilitas yang lebih tinggi untuk mengembangkan KKR setelah bertahun-tahun observasi. Di saat yang sama, pola makan sehat meredakan peningkatan risiko, dan tolerabilitas pengangkatan kedua ovarium dini (ooforektomi premenopause) dengan latar belakang penuaan epigenetik yang dipercepat, sebaliknya, disertai dengan peningkatan risiko yang signifikan. Para penulis percaya bahwa penanda pradiagnosis (sebelum kanker terdeteksi) penuaan biologis dapat membantu memilih wanita yang akan menjalani skrining dengan lebih akurat.

Latar Belakang Penelitian

Kanker kolorektal umumnya merupakan tumor yang berkaitan dengan usia: sekitar 90% kasus baru terjadi setelah usia 50 tahun. Namun, usia "paspor" bukanlah penjelasan yang memadai mengapa rekan-rekan sebaya mengembangkan penyakit ini dengan sangat berbeda: usia biologis yang sesungguhnya mencerminkan akumulasi pengaruh lingkungan dan kebiasaan (obesitas, aktivitas, nutrisi), yang mengubah epigenom—terutama pola metilasi DNA. Oleh karena itu, muncul minat terhadap jam epigenetik (DNAm-age): hal ini konsisten dengan usia kronologis di banyak jaringan dan menangkap pengaruh gaya hidup terhadap fungsi molekuler dari waktu ke waktu.

Pada saat yang sama, sinyal DNAm dalam jaringan tumor berperilaku paradoks: akibat "peremajaan" klon (perluasan kumpulan sel punca/progenitor), jam di dalam tumor itu sendiri seringkali menunjukkan usia "termuda", yang menjadikannya prediktor risiko yang lemah. Lebih logis untuk mencari penanda prognostik sebelum diagnosis dan dalam darah: leukosit adalah jaringan yang mudah diakses di mana jam epigenetik dapat merekam mekanisme sistemik karsinogenesis melalui sirkuit imun dan metabolik darah serta efek kumulatif gaya hidup.

Untuk mengurangi noise akibat perbedaan ras dalam penuaan epigenom dan heterogenitas sampel, kami berfokus pada perempuan kulit putih pascamenopause dari kohort prospektif WHI dan sampel validasi EPIC-Italia, dengan mengukur usia DNAm pradiagnosis menggunakan tiga jam yang telah ditetapkan (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Desain ini memungkinkan kami untuk menilai apakah percepatan penuaan epigenetik memprediksi risiko kanker kolorektal di masa mendatang dan apakah hubungan ini bervariasi dengan faktor-faktor yang dapat dimodifikasi seperti kualitas pola makan, aktivitas, antropometri, dan intervensi reproduksi seperti ooforektomi bilateral pramenopause.

Motivasinya praktis: jika "usia darah" benar-benar mencerminkan kerentanan terhadap kanker kolorektal dan kaitannya diminimalkan dengan pola makan sehat, penanda tersebut dapat diintegrasikan ke dalam lintasan skrining yang dipersonalisasi—siapa yang harus dihubungi untuk kolonoskopi lebih awal dan dipantau lebih sering. Di saat yang sama, membandingkan darah dengan kit jaringan (TCGA, GEO) menjelaskan mengapa prediksi berdasarkan jaringan tumor ternyata "lebih muda" dan memprediksi risiko lebih buruk, sementara darah pra-diagnosis lebih informatif untuk pencegahan.

Bagaimana hal itu dilakukan?

Penelitian ini didasarkan pada data dari WHI, sebuah kohort prospektif besar yang terdiri dari perempuan pascamenopause di Amerika Serikat. Basis data ini mencakup 955 peserta kulit putih tanpa kanker pada awal penelitian; selama rata-rata 17 tahun masa tindak lanjut, 29 di antaranya mengalami kanker kolorektal primer. Usia epigenetik diperkirakan menggunakan tiga "jam" yang telah dikenal—Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge)—dalam DNA leukosit darah tepi yang diambil jauh sebelum diagnosis. Hasilnya dikonfirmasi dalam kohort independen EPIC-Italia (79 kasus kanker kolorektal dan 340 kontrol) dan dibandingkan dengan data jaringan dari TCGA dan GEO, di mana metilasi dianalisis pada tumor dan jaringan normal di sekitarnya. Model-model tersebut memperhitungkan faktor-faktor risiko yang umum (IMT, lingkar pinggang, nutrisi, alkohol, merokok, aktivitas), dan komposisi leukosit untuk "jam" tersebut.

Hal yang utama adalah angka

Para penulis menguji secara langsung: jika usia epigenetik lebih tua dari usia paspor (akselerasi), apa yang terjadi pada risiko CRC di tahun-tahun berikutnya?

• Untuk setiap "+1 tahun" usia epigenetik, terdapat peningkatan risiko kanker kolorektal di masa mendatang sebesar sekitar +10%. Ketika dianalisis berdasarkan "dekade", efeknya bahkan lebih dramatis: +10 tahun usia DNAm berkaitan dengan peningkatan risiko sekitar 4 kali lipat.
• Ketika penuaan yang dipercepat/diperlambat dinyatakan sebagai kategori (ACC - dipercepat vs. DCC - diperlambat), wanita dengan penuaan yang dipercepat memiliki waktu lebih singkat untuk terkena kanker dan risiko sekitar 5-10 kali lebih tinggi daripada wanita dengan penuaan yang diperlambat.
• Faktor-faktor yang dapat dimodifikasi bukan sekadar "latar belakang": pada perempuan dengan pola makan sehat, tidak terdapat peningkatan risiko pada "penuaan yang dipercepat" dibandingkan dengan "penuaan yang lambat". Ooforektomi bilateral dini yang dikombinasikan dengan penuaan yang dipercepat dikaitkan dengan risiko kanker kolorektal (KKR) yang secara signifikan lebih tinggi.

Mengapa ini penting?

Kanker kolorektal (CRC) adalah tumor yang berkaitan dengan usia, tetapi usia paspor bukanlah penjelasan yang tepat mengapa dua orang sebaya memiliki risiko yang berbeda. "Jam" epigenetik mencatat jejak biologis lingkungan dan kebiasaan—mulai dari kelebihan berat badan hingga aktivitas—dan oleh karena itu dapat menjadi biomarker pra-skrining, terutama jika dikombinasikan dengan kuesioner gaya hidup. Penting juga bahwa jam jaringan pada tumor itu sendiri, secara paradoks, memberikan usia yang "lebih muda" karena "peremajaan" sel kanker (perluasan kumpulan sel induk/progenitor), sehingga darah pra-diagnosislah yang terlihat lebih cocok untuk prognosis.

Detail yang perlu diperhatikan lebih dekat

Pada bagian tentang hubungan antara "jam" dan faktor risiko kebiasaan, penulis menemukan tren yang diharapkan: semakin tinggi BMI dan rasio lingkar pinggang-pinggul, semakin "tua" jam tersebut, dan aktivitas fisik dikaitkan dengan percepatan yang lebih rendah (sekitar minus "satu tahun" menurut AgeAccelDiff). Beberapa sinyal perilaku bersifat ambigu dan bergantung pada apakah kami mengamati keseluruhan sampel atau hanya pada wanita yang kemudian mengalami kanker kolorektal (misalnya, karena alkohol dan merokok). Hal ini menekankan bahwa "jam" merupakan jejak kumulatif dari banyak pengaruh, dan bukan garis dari satu kebiasaan.

Apa arti hal ini dalam praktiknya

Idenya sederhana: untuk menilai “usia darah” beberapa tahun sebelum kemungkinan timbulnya penyakit dan memperkuat pencegahan tepat di tempat percepatan penuaan paling terasa.

• Siapa yang khususnya relevan: wanita berusia 50+ dengan faktor risiko CRC (obesitas, aktivitas rendah, WHR tinggi), serta wanita dengan ooforektomi bilateral pramenopause.
• Cara bertindak bijak: tingkatkan pemeriksaan dan intervensi gaya hidup pada kelompok dengan penuaan epigenetik yang dipercepat, dengan fokus pada pola makan berkualitas - dalam penelitian inilah yang menetralkan risiko tambahan.
• Di mana batasan metode ini: saat ini metode tersebut merupakan alat ilmiah, bukan analisis rutin; standar, ambang batas dan penilaian manfaat klinis diperlukan di atas dan di luar prediktor biasa (riwayat keluarga, polip, tes darah samar tinja, kolonoskopi).

Kekuatan dan Keterbatasan

Ini adalah desain prospektif dengan darah pra-diagnosis dan validasi dalam kohort independen; penulis juga membandingkan data darah dengan jaringan. Namun, jumlah kasus dalam sampel utama kecil (n=29), dan seluruh kohort utama adalah perempuan kulit putih pascamenopause, yang membatasi transferabilitas. Inferensi subkelompok berdasarkan kombinasi gaya hidup mungkin tidak stabil karena jumlahnya yang kecil; set validasi memiliki sedikit kovariat, dan platform metilasi berbeda (450 ribu vs EPIC) - meskipun penulis memeriksa bahwa hal ini tidak merusak estimasi "jam". Terakhir, jam epigenetik belum menjadi faktor kausal, melainkan penanda risiko.

Apa berikutnya?

Tim ini mengusulkan untuk menciptakan jam epigenetik "kolon" yang memperhitungkan mikrobioma dan pola makan, serta menguji apakah intervensi gaya hidup mengurangi akselerasi epigenetik dan risiko kanker kolorektal (KKR) yang sebenarnya. Jika algoritma dan ambang batas dapat distandarisasi, "usia darah" dapat diintegrasikan ke dalam lintasan skrining yang dipersonalisasi: siapa yang harus menjalani kolonoskopi lebih awal, siapa yang harus dipantau lebih sering, dan siapa yang membutuhkan tes dasar.

Pengingat singkat dari artikel

• Apa itu AgeAccelDiff dan IEAA?
  AgeAccelDiff adalah "seberapa jauh waktu yang dibutuhkan untuk mencapai usia paspor"; IEAA adalah percepatan penuaan "intrinsik" (sisa "waktu" setelah memperhitungkan komposisi sel darah). Kedua indikator tersebut digunakan sebagai metrik kontinu dan biner.
• "Jam" apa yang dihitung?
  Horvath, Hannum, dan Levine (PhenoAge) klasik - mereka memiliki kesesuaian yang baik dengan usia paspor di berbagai jaringan dan sensitif terhadap kombinasi efek genetik dan perilaku.
• Seberapa besar peningkatan risikonya?
  ~+10% untuk setiap tahun epigenetik "tambahan", ~×4 untuk setiap "+10 tahun"; ACC (akselerasi) vs. DCC (perlambatan) - sekitar ×5-10. Ini adalah estimasi dalam sampel yang diteliti; untuk praktik, estimasi ini perlu dikonfirmasi dalam studi yang lebih besar.

Sumber: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Usia epigenetik dan fenotipe penuaan yang dipercepat: biomarker tumor untuk memprediksi kanker kolorektal. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276