Vaksin Zika menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji coba

Npj Vaccines menerbitkan hasil uji coba pra-universitas kandidat vaksin virus Zika (ZIKV) yang dirakit pada platform partikel mirip virus (VLP). Para ilmuwan "menanamkan" domain III protein selubung Zika (EDIII) pada permukaan nanopartikel dari kapsid bakteriofag Qβ — wilayah yang menghasilkan antibodi penetral yang sangat spesifik dan kurang terlibat dalam reaksi silang dengan flavivirus lain (dan karenanya risiko ADE dan peningkatan antibodi yang lebih rendah). Desain ini ternyata bersifat self-adjuvant: tidak diperlukan peningkat respons imun tambahan. Dalam dua dosis (dengan booster setelah 21 hari), vaksin tersebut menyebabkan respons Th1 dan antibodi penetral yang kuat pada tikus, dan pada hewan yang rentan terhadap Zika (model dengan respons interferon yang defektif), vaksin tersebut mencegah kerusakan otak dan testis setelah infeksi.

Latar Belakang Penelitian

Virus Zika adalah virus flavivirus yang terutama ditularkan oleh nyamuk Aedes, tetapi juga dapat ditularkan secara vertikal (dari ibu ke janin), seksual, dan melalui darah. Kebanyakan orang dewasa mengalami infeksi ringan, tetapi jika terinfeksi selama kehamilan, virus ini dapat menginfeksi plasenta dan jaringan otak janin yang sedang berkembang, menyebabkan sindrom Zika kongenital (termasuk mikrosefali dan lesi mata). Virus ini juga telah terdeteksi dalam air mani, yang mendukung penularan seksual dan menjadikan pencegahan penting bagi kesehatan reproduksi.

Meskipun pengembangan langkah-langkah penanggulangan yang intensif pasca-epidemi 2015-2016, vaksin Zika berlisensi masih belum tersedia. Terdapat beberapa kendala: penurunan insiden menyulitkan pelaksanaan studi Fase III skala besar, pendanaan dan minat industri yang belum stabil, dan biologi flavivirus terkait meningkatkan risiko peningkatan yang dimediasi antibodi (ADE) – di mana antibodi yang bereaksi silang dan menetralkan secara lemah (seperti yang terlihat setelah demam berdarah) dapat meningkatkan infeksi. Oleh karena itu, kandidat vaksin mengutamakan desain yang menargetkan epitop penetral spesifik tipe virus dan meminimalkan reaksi silang.

Salah satu target "sempit" ini dianggap sebagai domain III protein selubung (EDIII): pada orang pasca-Zika, proporsi signifikan antibodi penetralisir kuat diarahkan tepat di sini, dan EDIII sendiri mengandung motif pengikat reseptor dan "tumpang tindih" lebih sedikit dengan dengue dibandingkan dengan wilayah protein E lainnya. Oleh karena itu, EDIII secara aktif digunakan dalam desain vaksin protein, nanopartikel, dan vektor, dengan harapan memperoleh respons penetralisir yang sangat spesifik dengan risiko ADE yang lebih rendah.

Untuk "meningkatkan" imunogenisitas target titik tersebut tanpa aditif yang tidak perlu, partikel mirip virus (VLP) sering digunakan. VLP meniru ukuran dan geometri virus, mengulang epitop secara berulang dan teratur, mengalir dengan baik ke kelenjar getah bening, dan secara efektif mengaktifkan sel B. Platform berbasis bakteriofag (misalnya, Qβ) memungkinkan domain seperti EDIII untuk melekat secara kimiawi ke permukaan kapsid "kosong" - hasilnya adalah "landak" yang kompak dan aman tanpa materi genetik, yang seringkali berfungsi sebagai "self-adjuvant". Pendekatan ini telah memiliki sejarah panjang dalam studi praklinis dan sejumlah vaksin VLP terdaftar untuk melawan infeksi lain.

Mengapa ini penting?

Zika tetap menjadi ancaman terutama bagi ibu hamil: virus ini menginfeksi plasenta dan sel prekursor saraf janin, meningkatkan risiko sindrom Zika kongenital dengan mikrosefali dan disabilitas perkembangan berat; dalam cairan mani, virus dapat bertahan selama berbulan-bulan, sehingga mendukung penularan seksual. Meskipun telah bertahun-tahun diupayakan, vaksin berlisensi masih belum tersedia; selain itu, solusi apa pun harus seaman mungkin dengan latar belakang masalah ADE yang telah diketahui pada flavivirus terkait (misalnya dengue). Kandidat baru ini menjawab kedua tantangan tersebut: ia menargetkan EDIII (target yang lebih spesifik tipenya) dan tidak memerlukan adjuvan eksternal, yang menyederhanakan formulasi dan berpotensi mengurangi risiko.

Cara kerja vaksin (dan mengapa fokusnya adalah EDIII dan VLP)

Konstruksinya adalah nanopartikel "landak": target EDIII "dijahit" secara kimiawi ke kerangka Qβ ikosahedral (≈27 nm), dan bola yang dihasilkan tumbuh hingga ≈47 nm - tepat untuk "selera" sistem imun. VLP berulang kali dan secara teratur mengulang epitop, secara langsung mengaktifkan sel B, dan mudah "ditangkap" oleh sel penyaji antigen, yang secara keseluruhan mempercepat produksi IgG dan kualitas respons sekunder. EDIII sendiri diperoleh dari E. coli dan ditautkan silang dengan VLP menggunakan penghubung standar (SMPH/SATA) - tanpa RNA virus dan tanpa virus hidup. Desain ini bersifat imunogenik dan aman.

Apa yang ditunjukkan oleh percobaan: imunogenisitas dan perlindungan - langkah demi langkah

Dalam serangkaian enam percobaan independen, para penulis menguji respons imun (galur C57BL/6 tipe liar) dan perlindungan nyata selama infeksi (model G129 sensitif yang kekurangan reseptor interferon tipe I). Regimen yang digunakan adalah vaksin prima + booster setelah 21 hari; dosis 20 atau 50 μg EDIII-QβVLP.

• Respons humoral. Setelah dua kali vaksinasi, titer antibodi penetralisir menekan efek sitopatik ZIKV pada sebagian besar tikus dengan pengenceran ≈1:80; protein EDIII saja tanpa "mendarat" pada VLP tidak menghasilkan antibodi tersebut. Rasio IgG2b/IgG1 bergeser ke arah Th1, yang merupakan karakteristik profil antivirus.
• Respons seluler. Pada limpa hewan yang divaksinasi, sekresi IFN-γ dan TNF-α meningkat, proporsi sel T efektor (CD38^tinggi, CD62L^rendah) meningkat, dan populasi CD4+ TNF-α+/IL-2+ meningkat tanpa adanya IL-4 yang "alergenik".
• Perlindungan organ selama infeksi. Dua minggu setelah booster, tikus G129 diinfeksi dengan 10^5 PFU strain ZIKV Brasil. Kelompok kontrol menunjukkan penurunan berat badan, titer virus yang tinggi di hati, ginjal, ovarium, dan terutama di otak; histologi menunjukkan nekrosis dan mikrohemoragi di korteks dan otak tengah. Hewan yang divaksinasi mempertahankan berat badannya, kadar virus di organ hampir tidak terdeteksi, dan otak tampak seperti hewan sehat. Pada tikus jantan, vaksin mencegah atrofi testis, mempertahankan ukuran, berat, dan arsitektur normal tubulus seminiferus.

Apa yang membuat pendekatan ini berbeda dari pendekatan sebelumnya?

• Penargetan yang sempit, bukan EDIII “seluruh amplop”, dipilih untuk menangkap antibodi penetralisir dan antibodi spesifik tipe, serta mengurangi keterlibatan epitop “silang” yang secara teoritis dapat berkontribusi terhadap ADE.
• Platform self-adjuvant. Qβ-VLP sendiri bekerja "sebagai adjuvan", sehingga menghilangkan kebutuhan akan aditif tambahan - ditambah proses manufaktur bioteknologi sederhana (EDIII dari E. coli, konjugasi kimia).
• Perlindungan organ sebagai titik akhir. Para penulis tidak hanya mengamati titer, tetapi juga hasil fungsional—histologi otak dan testis—yang penting khususnya untuk patogenesis Zika.

Di mana kehati-hatian?

Ini adalah studi praklinis pada tikus. Model G129 hipersensitif terhadap virus dan tidak identik dengan manusia; dosis dan interval vaksinasi bersifat eksperimental. Titer netralisasi ( CPE-VNT ~1:80 ) merupakan pedoman yang baik untuk tikus, tetapi tidak dapat langsung ditransfer untuk memprediksi perlindungan pada manusia. Meskipun pilihan EDIII dimaksudkan untuk mengurangi risiko ADE, hanya pengujian praklinis multi-level (termasuk primata non-manusia) dan fase klinis yang pada akhirnya akan menentukan masalah ini.

Apa hal logis berikutnya yang harus dilakukan oleh penulis dan regulator?

• Memperluas praklinis: menguji keamanan/kemanjuran pada model kehamilan dan primata; menyempurnakan dosis dan jadwal; menguji luasnya strain dan durasi perlindungan.
• Bandingkan platform: EDIII telanjang, EDIII-VLP, mRNA-EDIII, solusi vektor head-to-head untuk netralisasi, respons sel T, dan patologi organ.
• Pantau pengawasan: dalam konteks wabah sporadis (India, Brasil), prioritasnya adalah kesiapsiagaan fase I pada orang dewasa, diikuti dengan perluasan yang hati-hati ke kelompok rentan.

Panduan Singkat: Apa Itu Vaksin VLP dan Mengapa Disukai?

• Tanpa genom - tidak ada risiko replikasi. VLP meniru bentuk virus tetapi isinya kosong.
• Berbagai "pameran" epitop. Pengulangan sinyal meningkatkan pemicu sel B.
• Ukurannya "sesuai" untuk sistem limfatik. Partikel berukuran ≈20-100 nm secara efektif memasuki kelenjar getah bening dan bertemu dengan sel T-folikel.
• Kimia yang fleksibel. Berbagai antigen dapat digantung pada "kerangka" yang sama - praktis untuk pengembangan platform.

Konteks: Mengapa Perlombaan Vaksin Zika Belum Berakhir

Bahkan di luar epidemi besar, Zika belum hilang: jumlah orang di zona risiko mencapai miliaran, pembawa Aedes memperluas jangkauan mereka, penularan tidak hanya dimungkinkan melalui nyamuk, tetapi juga secara vertikal/seksual/melalui darah. Infeksi selama kehamilan dapat mengakibatkan cacat perkembangan yang parah—mulai dari mikrosefali hingga gangguan kognitif—yang menjadikan vaksin sebagai masalah kesehatan reproduksi.

Sumber penelitian: Côrtes N. dkk. Vaksin berbasis VLP melindungi terhadap infeksi virus Zika dan mencegah kerusakan otak dan testis. npj Vaccines, 27 Mei 2025 (volume 10, artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4