Terapi baru menyebabkan penurunan berat badan pada tikus dengan menargetkan pusat nafsu makan

Sebuah artikel inovatif di Nature menjelaskan terapi baru yang menjanjikan untuk obesitas yang menghasilkan penurunan berat badan lebih besar pada tikus dibandingkan dengan obat yang sudah ada. Pendekatannya melibatkan pengiriman molekul ke pusat nafsu makan otak dan memengaruhi neuroplastisitas otak.

"Saya yakin obat yang tersedia di pasaran saat ini adalah obat penurun berat badan generasi pertama. Sekarang kami telah mengembangkan obat penurun berat badan jenis baru yang mempengaruhi plastisitas otak dan tampaknya sangat efektif."

Hal ini diungkapkan oleh Associate Professor dan pemimpin kelompok Christoffer Clemmensen dari Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research di Universitas Kopenhagen, yang merupakan penulis senior studi baru yang diterbitkan dalam jurnal ilmiah bergengsi Nature.

Dalam studi tersebut, Christoffer Clemmensen dan rekannya menunjukkan penggunaan baru hormon penurun berat badan GLP-1. GLP-1 dapat digunakan sebagai "kuda Troya" untuk mengirimkan molekul tertentu ke dalam otak tikus, yang berhasil memengaruhi plastisitas otak dan menyebabkan penurunan berat badan.

"Efek GLP-1 yang dikombinasikan dengan molekul-molekul ini sangat kuat. Dalam beberapa kasus, berat badan tikus berkurang dua kali lebih banyak dibandingkan tikus yang hanya diberi GLP-1 saja," kata Clemmensen.

Ini berarti pasien di masa depan dapat memperoleh efek yang sama dengan dosis yang lebih rendah. Terlebih lagi, obat baru ini bisa menjadi alternatif bagi mereka yang tidak memberikan respons yang baik terhadap obat penurun berat badan yang ada.

"Penelitian kami pada tikus menunjukkan efek samping yang serupa dengan yang dialami pasien yang diobati dengan obat penurun berat badan saat ini, termasuk mual. Namun karena obat ini sangat efektif, kami mungkin dapat menurunkan dosisnya sehingga mengurangi beberapa efek samping. Di masa depan – meskipun kami belum tahu bagaimana reaksi masyarakat terhadap obat ini,” tambahnya.

Pengujian obat penurun berat badan baru ini masih pada tahap praklinis, yang didasarkan pada penelitian dengan sel dan hewan percobaan. Langkah selanjutnya adalah uji klinis yang melibatkan manusia.

"Kita telah mengetahui bahwa obat berdasarkan GLP-1 dapat menyebabkan penurunan berat badan. Molekul yang kami tempelkan pada GLP-1 mempengaruhi apa yang disebut sistem neurotransmitter glutamatergik, dan faktanya penelitian lain pada manusia menunjukkan bahwa kelompok senyawa ini memiliki potensi penurunan berat badan yang signifikan, itulah efek yang kita peroleh jika kita menggabungkan kedua senyawa ini menjadi satu obat,” tegas Clemmensen.

Obat tersebut harus menjalani tiga fase uji klinis yang melibatkan manusia. Menurut Clemmensen, perlu waktu delapan tahun sebelum obat tersebut tersedia di pasaran.

Otak melindungi terhadap kelebihan berat badan Clemmensen dan rekan-rekannya menjadi tertarik pada molekul yang digunakan untuk mengobati depresi kronis dan penyakit Alzheimer.

Molekul-molekul ini memblokir reseptor protein yang disebut reseptor NMDA, yang memainkan peran penting dalam perubahan jangka panjang dalam konektivitas otak dan telah mendapat perhatian ilmiah di bidang pembelajaran dan memori. Obat yang menargetkan reseptor ini memperkuat dan/atau melemahkan koneksi saraf tertentu.

"Kelompok molekul ini mungkin memiliki efek permanen pada otak. Penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan yang relatif jarang sekalipun dapat menyebabkan perubahan jangka panjang pada patologi otak. Kami juga melihat tanda-tanda molekul neuroplastisitas dalam penelitian kami, namun dalam kasus ini di konteks penurunan berat badan,” jelasnya.

Tubuh manusia telah berevolusi untuk melindungi berat badan dan massa lemak tertentu. Dari sudut pandang evolusi, hal ini mungkin menguntungkan kita, karena ini berarti kita dapat bertahan dalam masa kekurangan pangan. Saat ini, kekurangan pangan tidak menjadi masalah di sebagian besar dunia, karena semakin banyak penduduknya yang menderita obesitas.

"Saat ini, lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia memiliki indeks massa tubuh 30 atau lebih. Hal ini menjadikannya semakin penting untuk mengembangkan obat yang akan membantu mengelola penyakit ini dan membantu tubuh mempertahankan berat badan yang lebih rendah. Kami mencurahkan banyak waktu untuk energi untuk topik ini dalam penelitian kami," kata Clemmensen.

Kuda Trojan mengirimkan modulator neuroplastisitas ke neuron pengatur nafsu makan Kita tahu bahwa obat berdasarkan hormon usus GLP-1 secara efektif menargetkan bagian otak yang merupakan kunci penurunan berat badan, yaitu pusat kendali nafsu makan.

"Yang menarik - pada tingkat sel - tentang obat baru ini adalah obat ini menggabungkan GLP-1 dan molekul yang memblokir reseptor NMDA. Obat ini menggunakan GLP-1 sebagai kuda Troya untuk mengirimkan molekul kecil ini secara eksklusif ke neuron, yang mempengaruhi pengendalian nafsu makan. Tanpa GLP-1, molekul yang menargetkan reseptor NMDA akan mempengaruhi seluruh otak dan karenanya tidak spesifik,” kata Jonas Petersen dari kelompok Clemmensen, penulis pertama studi tersebut dan ahli kimia yang mensintesis molekul tersebut.

Obat non-spesifik sering dikaitkan dengan efek samping yang serius, seperti yang sebelumnya diamati pada obat untuk pengobatan berbagai kondisi neurobiologis.

"Banyak kelainan otak yang sulit diobati karena obat harus melewati apa yang disebut sawar darah-otak. Meskipun molekul besar seperti peptida dan protein biasanya mengalami kesulitan mengakses otak, banyak molekul kecil memiliki akses tidak terbatas ke seluruh otak" Kami memanfaatkan akses spesifik GLP-1 ke pusat kendali nafsu makan di otak untuk mengirimkan salah satu zat yang tidak spesifik ini," kata Clemmensen dan menambahkan:

"Dalam penelitian ini kami berfokus pada obesitas dan penurunan berat badan, namun sebenarnya ini adalah pendekatan yang benar-benar baru dalam memberikan obat ke bagian otak tertentu. Jadi saya berharap penelitian kami dapat membuka jalan menuju kelas obat yang benar-benar baru. Untuk mengobati kondisi ini.", seperti penyakit neurodegeneratif atau gangguan mental."