Para ilmuwan telah menemukan mekanisme imunosupresif baru pada kanker otak

Associate Professor Filippo Veglia, Ph.D., dan timnya di Wistar Institute telah menemukan mekanisme utama yang menyebabkan glioblastoma—kanker otak yang serius dan seringkali fatal —menekan sistem kekebalan tubuh sehingga tumor dapat tumbuh tanpa menemui perlawanan dari mekanisme pertahanan tubuh.

Penemuan mereka dipublikasikan dalam artikel "Laktilasi histon yang digerakkan oleh glukosa meningkatkan aktivitas imunosupresif makrofag turunan monosit pada glioblastoma" di Imunitas.

“Penelitian kami menunjukkan bahwa mekanisme pertahanan diri terhadap kanker, jika dipahami secara memadai, dapat digunakan melawan penyakit dengan sangat efektif,” kata Dr. Veglia.

"Saya menantikan penelitian di masa depan mengenai mekanisme imunosupresi metabolik pada glioblastoma dan berharap kita terus belajar lebih banyak tentang cara memahami dan memerangi kanker ini dengan lebih baik."

Sampai saat ini, masih sedikit penelitian tentang bagaimana makrofag dan mikroglia yang berasal dari monosit menciptakan lingkungan mikro tumor imunosupresif pada glioblastoma.

Laboratorium Weglia menyelidiki mekanisme seluler imunosupresi pada glioblastoma dan menemukan bahwa seiring berkembangnya glioblastoma, jumlah makrofag turunan monosit mulai melebihi jumlah mikroglia, yang menunjukkan bahwa dominasi makrofag turunan monosit dalam lingkungan mikro tumor bermanfaat bagi kanker dalam hal menghindari respon imun.

Memang benar, makrofag yang berasal dari monosit, tetapi bukan mikroglia, memblokir aktivitas sel T (sel kekebalan yang menghancurkan sel tumor) pada model praklinis dan pada pasien. Tim mengonfirmasi hal ini dengan mengevaluasi model glioblastoma praklinis dengan pengurangan jumlah makrofag turunan monosit secara artifisial.

Seperti yang diharapkan, model dengan makrofag ganas yang lebih sedikit di lingkungan mikro tumor menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan model glioblastoma standar.

Glioblastoma menyumbang lebih dari separuh tumor ganas yang muncul di otak, dan prognosis pasien yang didiagnosis dengan penyakit ini sangat buruk: hanya 25% pasien yang bertahan hidup pada tahun pertama setelah diagnosis. Glioblastoma berbahaya bukan hanya karena lokasinya di otak, namun juga karena lingkungan mikro tumor yang bersifat imunosupresif, sehingga glioblastoma kebal terhadap imunoterapi yang menjanjikan.

Dengan memprogram sel kekebalan tertentu, seperti makrofag (makrofag dan mikroglia yang berasal dari monosit), untuk bekerja melawan tumor, bukan melawannya, glioblastoma menciptakan lingkungan mikro tumor yang memungkinkan kanker tumbuh secara agresif sambil menghindari antikanker. Respons imun.

Mencari tahu mekanismenya

Setelah mengkonfirmasi peran makrofag yang berasal dari monosit, laboratorium Weglia selanjutnya berupaya memahami dengan tepat bagaimana sel kekebalan terkait kanker ini bekerja melawan sistem kekebalan.

Mereka mengurutkan makrofag untuk menentukan apakah sel memiliki pola ekspresi gen abnormal yang mungkin mengindikasikan gen yang berperan dalam imunosupresi, dan juga memeriksa pola metabolisme makrofag untuk memahami apakah ekspresi gen abnormal terkait dengan metabolisme.

Analisis gen dan metabolisme mengarahkan mereka pada metabolisme glukosa. Serangkaian pengujian menunjukkan bahwa makrofag turunan monosit dengan peningkatan metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1, pengangkut glukosa utama, memblokir fungsi sel T dengan melepaskan interleukin-10 (IL-10).

Tim menunjukkan bahwa glioblastoma mengganggu metabolisme glukosa pada makrofag, menyebabkan makrofag menjadi imunosupresif.

Laktilasi histon dan perannya

Para peneliti telah menemukan bahwa kunci aktivitas imunosupresif makrofag turunan monosit yang terkait dengan metabolisme glukosa terletak pada proses yang disebut “laktilasi histon”. Histon adalah protein struktural dalam genom yang memainkan peran penting dalam ekspresi gen seperti IL-10 dalam konteks tertentu.

Dengan metabolisme glukosa yang cepat, makrofag yang berasal dari monosit menghasilkan laktat, produk sampingan dari metabolisme glukosa. Histon dapat menjadi "laktilasi" (yaitu, laktat diintegrasikan ke dalam histon) sedemikian rupa sehingga organisasi histon mendorong ekspresi IL-10, yang diproduksi oleh makrofag turunan monosit untuk mendukung pertumbuhan sel kanker.

Solusi masalah

Tetapi bagaimana Anda bisa menghentikan aktivitas imunosupresif makrofag turunan monosit yang terkait dengan metabolisme glukosa? Dr. Veglia dan timnya mengidentifikasi solusi yang mungkin: PERK, enzim yang mereka identifikasi sebagai pengatur metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1 dalam makrofag.

Dalam model praklinis glioblastoma, penargetan PERK mengganggu laktilasi histone dan aktivitas imunosupresif makrofag, dan bila dikombinasikan dengan imunoterapi, menghambat perkembangan glioblastoma dan menginduksi kekebalan jangka panjang yang melindungi otak dari pertumbuhan kembali tumor, menunjukkan bahwa penargetan PERK-histone sumbu laktilasi dapat menjadi strategi yang layak untuk memerangi kanker otak yang mematikan ini.