Interferensi RNA dengan aman dan efektif mengurangi kadar kolesterol dan trigliserida darah

Small interfering RNA (siRNA), sebuah terapi eksperimental yang menghambat gen yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein, ditunjukkan dalam uji klinis yang dilakukan oleh peneliti Mount Sinai untuk secara signifikan mengurangi kadar berbagai jenis kolesterol dan trigliserida pada orang dengan hiperlipidemia campuran, a kondisi yang berhubungan dengan penumpukan lemak di dalam darah.

Selain mendorong hasil awal keamanan dan kemanjuran dalam uji klinis, peneliti Mount Sinai telah menemukan bahwa terapi berbasis interferensi RNA (RNAi) yang disebut zodasiran mungkin merupakan pilihan yang menjanjikan untuk secara signifikan mengurangi kadar sejumlah lipoprotein aterogenik, yang memerlukan Hal ini memerlukan dosis yang lebih jarang dibandingkan dengan pengobatan tradisional. Hasilnya dipresentasikan sebagai studi klinis terakhir di Kongres Eropa tentang Aterosklerosis di Lyon, Prancis, dan sekaligus dipublikasikan di The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) menargetkan gen spesifik yang diekspresikan dalam hepatosit yang dikenal sebagai angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3), yang berperan dalam mengatur kadar low-density lipoprotein (LDL), kolesterol non-HDL (ukuran semua kolesterol “jahat”) dalam darah, termasuk LDL) dan trigliserida. Berbagai penelitian telah mengidentifikasi komponen tersebut meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

“Penelitian kami mewakili salah satu uji coba pertama penghambat RNA untuk ANGPTL3 dengan manfaat pembungkaman gen jangka panjang dan pemberian dosis yang jarang,” kata penulis utama studi Robert Rosenson, MD, profesor kedokteran (kardiologi) di Mount Icahn School of Obat-obatan. Sinai dan Direktur Lipid dan Metabolisme di Sistem Kesehatan Mount Sinai.

"Untuk pasien dengan hiperlipidemia campuran dan peningkatan kadar kolesterol LDL dan kolesterol non-HDL yang terus-menerus meningkat, zodasiran dapat memperluas kemampuan untuk menurunkan kolesterol 'jahat' di luar pengobatan tradisional seperti statin, sehingga berpotensi memberikan hasil yang lebih baik bagi pasien."

Hiperlipidemia campuran ditandai dengan penumpukan lemak dalam darah dan seringkali merupakan penyakit keturunan. Orang dengan kondisi ini mungkin kelebihan berat badan dan lebih mungkin menderita pradiabetes atau diabetes.

Dalam uji coba global fase 2b (dikenal sebagai ARCHES-2) yang melibatkan 204 pasien dengan hiperlipidemia campuran yang diobati dengan zodasiran (50, 100, dan 200 mg) dan terapi standar termasuk statin, para peneliti mengamati penurunan yang signifikan pada semua parameter lipid.

Ini termasuk penurunan trigliserida sebesar 54-74% dibandingkan dengan plasebo, kolesterol LDL hingga 20%, kolesterol non-HDL sebesar 36%, dan sisa kolesterol sebesar 73-82%. Kolesterol sisa mengukur jumlah partikel "sisa" atau sisa partikel lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL). Hal ini diukur dengan menambahkan HDL dan LDL dan mengurangkan jumlah tersebut dari total kolesterol individu.

Mengurangi sisa kolesterol sangat penting karena sisa kolesterol ini dapat mengandung kolesterol per partikel hingga empat kali lebih banyak dibandingkan LDL. Selain itu, penelitian sebelumnya menunjukkan adanya hubungan antara peningkatan kadar sisa kolesterol dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

Para peneliti Mount Sinai berpendapat bahwa, berdasarkan studi genetik sebelumnya, besarnya pengurangan sisa kolesterol yang terlihat oleh zodasiran dalam penelitian mereka dapat menyebabkan penurunan 20% kejadian penyakit jantung besar yang berulang.

Studi ARCHES-2 juga menemukan bahwa zodasiran efektif dalam mengurangi apolipoprotein B, protein transpor lipid dalam tubuh yang, dalam konsentrasi tinggi, dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

"Tidak seperti fibrat dan minyak ikan, zodasiran mengurangi apolipoprotein B sehingga mungkin menjadi terapi potensial yang lebih menjanjikan untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular," kata Dr. Rosenson.

Hasil penelitian pada pasien dengan hiperlipidemia campuran ini merupakan pengembangan dari upaya sebelumnya untuk memodulasi ANGPTL3 menggunakan evinacumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya terhadap protein ANGPTL3 yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk pengobatan pasien dengan homozigot. Hiperkolesterolemia familial (HoFH).

“Kami percaya,” Dr. Rosenson menekankan, “bahwa berdasarkan hasil yang menjanjikan ini, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan potensi zodasiran, obat yang sedang diteliti yang dapat mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada banyak pasien melalui terapi tunggal yang menargetkan semua fraksi lipoprotein."