Analisis Proteomik Mengungkap Lintasan Penuaan pada 13 Organ Manusia

Sebuah tim peneliti internasional yang dipimpin oleh Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok telah membuat atlas proteomik penuaan manusia berdasarkan 13 organ, mengidentifikasi jam biologis spesifik jaringan, ketidaksejajaran transkriptom-proteom, dan protein yang disekresikan yang dapat mempercepat penurunan sistemik.

Latar Belakang: Mengapa ini penting?

Penuaan organ merupakan faktor kunci dalam kerentanan terhadap penyakit kronis. Sebelumnya, fokusnya adalah pada protein plasma dan metilasi DNA, tetapi pemetaan sistematis penuaan protein di seluruh organ belum dilakukan. Atlas proteomik yang baru ini mengisi celah ini.

Apa yang dilakukan para peneliti

• Dalam makalah "Profil proteom manusia komprehensif sepanjang rentang hidup 50 tahun mengungkap lintasan dan tanda-tanda penuaan" ( jurnal Cell ), para ilmuwan melakukan analisis proteomik multi-jaringan yang mencakup lima dekade kehidupan dewasa.
• Sampel dari 76 orang berusia 14 hingga 68 tahun dianalisis: total 516 sampel jaringan + plasma.
• Profil spektrometri massa presisi tinggi dan analisis transkriptomik paralel digunakan.

Hasil Utama

Data kuantitatif:

• Lebih dari 12.700 protein dari sistem kardiovaskular, pencernaan, kekebalan, endokrin, pernapasan, kulit, dan muskuloskeletal diukur.
• Protein nuklir dan mitokondria dominan, terutama pada jaringan dengan aktivitas metabolisme tinggi.

Gangguan hubungan antara RNA dan protein:

• Pada semua organ, penurunan korelasi antara tingkat mRNA dan protein diamati seiring bertambahnya usia, terutama pada limpa, kelenjar getah bening, dan otot.
• Protein yang bertanggung jawab untuk sintesis, pelipatan dan pemanfaatan juga menurun: subunit ribosom, chaperone, dll.

Triad protein penuaan:

• Akumulasi protein amiloid (SAA1, SAA2), imunoglobulin dan faktor pelengkap terdeteksi.
• Para penulis menguraikan sumbu pelengkap amiloid-imunoglobulin yang mendorong peradangan dan menunjukkan runtuhnya kontrol kualitas protein dalam sel dan kaitannya dengan masalah sistemik.

Jam biologis dan penuaan spesifik organ

• Jam proteomik dibuat untuk memperkirakan usia biologis berbagai jaringan (menggunakan regresi jaring elastis).
• Akurasi prakiraan: Koefisien Spearman dari 0,74 hingga 0,95.
• TIMP3 (penghambat metaloproteinase) - disertakan dalam 9 model spesifik organ.
• Perubahan yang paling nyata terjadi pada aorta, terutama antara usia 45 dan 55 tahun.

Protein yang disekresikan dan interaksi antar organ

• Protein yang meningkatkan penuaan pada tingkat sistemik telah diidentifikasi.
• CXCL12, suatu kemokin yang dikaitkan dengan SASP (fenotipe sekretori senescent), meningkat pada 9 jaringan.
• Aorta, limpa dan kelenjar adrenal muncul sebagai sumber utama komunikasi antarorgan seiring bertambahnya usia.

"Senohab" adalah sumber sinyal penuaan:

• 24 pasang ligan-reseptor plasma yang terkait dengan sel-sel tua telah diidentifikasi.
• Aorta disebut "senohub" - simpul sentral yang memulai penuaan antarorgan.

Contoh molekul inisiator

• GAS6 (ligan reseptor TAM):

• Seiring bertambahnya usia, zat ini terakumulasi dalam plasma dan aorta.
• Menyebabkan penuaan sel endotel dan otot polos, peradangan, dan gangguan angiogenesis.
• Tikus yang disuntik dengan GAS6 menunjukkan peradangan pembuluh darah, penurunan aktivitas fisik, dan degenerasi jaringan.

• GPNMB:

• Hal ini juga menyebabkan munculnya penanda penuaan, peradangan, dan berkurangnya migrasi sel serta kemampuan angiogenesis.
• Pada tikus, hal itu memperburuk fungsi motorik dan meningkatkan peradangan pembuluh darah.

Pengamatan tambahan

• Ketidakstabilan epigenetik umum;
• Penurunan terkoordinasi dalam fungsi mitokondria;
• Remodeling kompleks protein;
• Sinyal awal penuaan datang dari kelenjar adrenal.

Kesimpulan

Studi menunjukkan bahwa jaringan pembuluh darah bertindak sebagai sensor dan pemancar penuaan, dan protein yang disekresikan (seperti GAS6 dan GPNMB) berfungsi sebagai agen molekuler penuaan antarorgan.

Atlas proteomik penuaan yang dihasilkan merupakan sumber daya yang dapat mengarah pada pendekatan baru dalam diagnosis usia biologis, pencegahan dan terapi penyakit terkait usia.