Ilmuwan Hilangkan Gen Mutasi Penyebab Penuaan Cepat pada Anak Menggunakan Gunting RNA

Anak-anak yang mengalami kerutan dalam, retardasi pertumbuhan, dan penuaan dini pada tulang dan pembuluh darah sejak usia 1-2 tahun kemungkinan menderita sindrom progeria Hutchinson–Gilford (HGPS), kelainan genetik langka dan tak tersembuhkan yang memengaruhi sekitar satu dari delapan juta orang. Harapan hidup rata-rata pasien tersebut hanya 14,5 tahun, dan saat ini belum ada pengobatan yang dapat menyembuhkan penyakit ini sepenuhnya.

Satu-satunya obat progeria yang disetujui FDA, lonafarnib (Zokinvy), sangat mahal: sekitar 1,4 miliar won Korea Selatan (sekitar $1 juta) per dosis, dan hanya memberikan perpanjangan harapan hidup yang relatif singkat, yaitu 2,5 tahun. Pengobatan ini seringkali memerlukan kombinasi dengan obat lain dan dikaitkan dengan efek samping yang serius, yang menyoroti kebutuhan mendesak akan terapi yang lebih efektif dan lebih aman.

Tim peneliti yang dipimpin oleh Dr. Sung-Wook Kim dari Next Generation Animal Resource Center, Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) telah berhasil mengembangkan terapi bertarget RNA presisi pertama di dunia untuk progeria berdasarkan teknologi regulasi gen generasi mendatang. Pendekatan inovatif mereka dapat secara selektif menghilangkan transkrip RNA penyebab penyakit sambil mempertahankan fungsi gen normal, sehingga meningkatkan keamanan secara signifikan dan membuka pilihan pengobatan baru. Hasil penelitian ini dipublikasikan dalam jurnal Molecular Therapy.

Apa penyebab progeria?

HGPS disebabkan oleh mutasi tunggal pada gen LMNA yang mengakibatkan produksi progerin, protein abnormal yang beracun. Progerin mengganggu struktur membran inti sel, mempercepat penuaan sel, dan menyebabkan gejala yang mirip dengan penuaan dini: tulang rapuh, pengerasan pembuluh darah, dan akhirnya kegagalan organ vital.

Pendekatan baru: 'gunting molekuler' melawan progerin

Untuk mengatasi hal ini, tim Dr. Kim mengembangkan “gunting molekuler” yang dipandu RNA berdasarkan RfxCas13d, dikombinasikan dengan RNA pemandu (gRNA) yang dibuat khusus yang mengenali progerin.

Teknologi tepat ini membedakan antara RNA mutan dan normal, memungkinkan penghancuran progerin secara selektif tanpa merusak protein lamin A yang sehat.

Tidak seperti teknik penyuntingan genom tradisional seperti CRISPR-Cas9, yang mengubah DNA secara permanen dan membawa risiko munculnya kesalahan di luar wilayah target, metode penargetan RNA bekerja sementara, tidak memengaruhi DNA, dan berpotensi reversibel jika terjadi efek yang tidak diinginkan.

Hasil pada model tikus

Ketika metode ini diterapkan pada tikus dengan mutasi progeria, gejala penyakit dapat dibalikkan secara signifikan, termasuk:

• Rambut rontok
• Atrofi kulit
• Kelengkungan tulang belakang
• Gangguan mobilitas

Hewan-hewan juga pulih:

• Berat badan
• Fungsi organ reproduksi
• Kondisi jantung dan otot

Dalam penampilan dan biomarker, tikus yang diberi perlakuan serupa dengan hewan kontrol yang sehat.

Potensi melampaui progeria

Selain itu, penelitian tersebut menemukan bahwa kadar progerin secara alami meningkat pada sel-sel kulit manusia yang menua, dan penggunaan teknologi baru yang ditargetkan RNA membantu menunda beberapa tanda penuaan pada sel-sel ini.

Platform universal untuk pengobatan masa depan

Dr. Sung-Wook Kim, penulis utama penelitian tersebut, mengatakan:

Teknologi ini tidak hanya dapat diterapkan pada sindrom progeria Hutchinson-Gilford, tetapi juga memiliki potensi terapeutik untuk lebih dari 15% penyakit genetik yang disebabkan oleh kesalahan pengeditan RNA. Kami berharap teknologi ini akan berkembang menjadi platform universal yang dapat diterapkan pada penyakit terkait usia, kanker, dan gangguan neurodegeneratif.