Garam, Glia, dan Tekanan: Mikroglia Mengaktifkan Neuron dengan 'Memangkas' Astrosit - dan Meningkatkan Tekanan

Tim McGill menunjukkan bagaimana mikroglia (sel imun otak) dapat mengatur ulang aktivitas neuron dengan secara fisik mengatur ulang astrosit di sekitarnya. Pada model tikus yang diberi diet tinggi garam, mikroglia reaktif terakumulasi di sekitar neuron penghasil vasopresin di hipotalamus. Mikroglia tersebut memfagositosis ("pemangkasan") proses astrosit, yang mengganggu penyerapan glutamat dari sinapsis. Hal ini menyebabkan glutamat "tumpah" ke reseptor NMDA ekstrasinaptik, menyebabkan neuron menjadi terlalu tereksitasi. Akibatnya, sistem vasopresin teraktivasi, dan hewan tersebut mengalami hipertensi yang bergantung pada garam. Memblokir "pemangkasan" mikroglia pada astrosit mengurangi eksitasi berlebihan neuron dan mengurangi efek hipertensi garam.

Latar Belakang Penelitian

Neuron tidak bekerja sendiri: aktivitasnya diatur secara ketat oleh sel glia. Astrosit sangat penting, dengan proses perisinaptiknya yang tipis yang "memeluk" sinapsis dengan erat, membuang kelebihan glutamat dan ion (melalui pembawa EAAT), menyangga K⁺ dan dengan demikian mencegah eksitasi berlebih. Proses-proses ini bersifat mobile: dalam berbagai kondisi fisiologis - mulai dari pergeseran osmotik hingga laktasi - astrosit dapat membuka atau, sebaliknya, menarik proses, mengubah tingkat cakupan sinapsis dan laju "pembersihan" mediator. Contoh klasik dari plastisitas semacam itu telah lama dijelaskan di hipotalamus: dengan konsumsi garam kronis, lapisan astrosit neuron magnoselular (vasopresin/oksitosin) menurun, tetapi mekanisme restrukturisasi ini masih belum jelas.

Tokoh kunci kedua adalah mikroglia, sel imun yang terdapat di otak. Selain "bertugas" selama peradangan, mereka juga mampu membentuk jaringan saraf: dalam perkembangan dan penyakit, mikroglia "memangkas" sinapsis dengan memfagositosis elemen berlebih. Masuk akal untuk berasumsi bahwa hal itu juga dapat memengaruhi struktur astrosit, tetapi hampir tidak ada bukti langsung atau hubungan sebab-akibat. Pertanyaannya adalah: jika mikroglia diaktifkan secara lokal, dapatkah mereka secara fisik menghilangkan proses astrosit dan dengan demikian secara tidak langsung meningkatkan eksitabilitas neuron?

Konteks masalah ini adalah hipertensi sensitif garam. Kelebihan garam meningkatkan tekanan darah tidak hanya melalui ginjal dan pembuluh darah, tetapi juga melalui otak: nodus osmosensori dan neuron yang mensekresi vasopresin teraktivasi, meningkatkan retensi air dan tonus pembuluh darah. Jika astrosit kehilangan "manset" sinaptiknya selama diet tinggi garam, glutamat kurang dibersihkan dengan baik dan dapat menyebar ke reseptor NMDA ekstrasinaptik, meningkatkan dorongan rangsang ke neuron vasopresin. Namun, masih belum jelas siapa yang memicu reorganisasi struktural astrosit ini dan apakah mungkin untuk melakukan intervensi sedemikian rupa sehingga rantai "garam → otak → tekanan darah" dapat diputus.

Dengan latar belakang ini, penelitian ini menguji hipotesis spesifik: kadar garam tinggi secara lokal membuat mikroglia reaktif di sekitar neuron vasopresin; mikroglia, pada gilirannya, memfagositosis proses astrosit perisinaptik, mengurangi pembersihan glutamat, yang menyebabkan aktivasi reseptor NMDA ekstrasinaptik, peningkatan aktivitas neuron-neuron ini, dan akibatnya, peningkatan tekanan darah yang bergantung pada vasopresin. Kaitan yang diterapkan juga sangat penting: jika "pemangkasan" mikroglia dihambat, akankah mungkin untuk mengurangi eksitasi neuronal yang berlebihan dan hipertensi yang bergantung pada garam? Jawaban atas pertanyaan ini menutup kesenjangan yang telah lama ada antara plastisitas astrosit yang teramati dan luaran fisiologis yang nyata.

Mengapa ini penting?

Sel glia sering dianggap sebagai "petugas layanan" neuron. Penelitian ini selangkah lebih maju: mikroglia adalah pengatur aktif jaringan saraf, mengubah struktur astrosit dan dengan demikian menyempurnakan transmisi sinaptik. Hal ini menghubungkan gaya hidup (kelebihan garam) dengan mekanika neuron-glia-neuron dan, pada akhirnya, dengan tekanan darah. Hal ini memberikan penjelasan yang masuk akal tentang bagaimana garam meningkatkan tekanan darah melalui otak, bukan hanya melalui ginjal dan pembuluh darah.

Cara kerjanya (mekanisme - langkah demi langkah)

• Garam → mikroglia reaktif. Pada diet tinggi garam, "tutup" mikroglia teraktivasi tumbuh di sekitar neuron vasopresin (secara lokal, bukan di seluruh otak).
• Mikroglia → "pemangkasan" astrosit. Mikroglia memfagositosis proses perisinaptik astrosit, sehingga mengurangi cakupan neuronnya.
• Lebih sedikit astrosit → lebih banyak glutamat. Klirens glutamat melemah - terjadi spillover ke reseptor NMDA ekstrasinaptik.
• Penggerak NMDA → hiperaktivasi neuron. Sel-sel penghasil vasopresin "diaktifkan" dan meningkatkan respons hormonal.
• Vasopresin → hipertensi. Tekanan darah meningkat melalui retensi air dan efek vaskular.
• Penghambatan "pemangkasan" → perlindungan. Blokade farmakologis/genetik terhadap "pemangkasan" mikroglia menormalkan aktivitas neuron dan mengurangi hipertensi yang bergantung pada garam.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

Para peneliti mengambil contoh "klasik" plastisitas struktural astrosit—hilangnya proses perisinaptik dalam sistem magnoselular hipotalamus selama konsumsi garam kronis. Mereka berfokus pada neuron vasopresin dan menunjukkan:

• mikroglia terakumulasi secara lokal di sini dengan latar belakang garam;
• menyerap proses astrosit, mengurangi cakupan astrosit pada neuron;
• hal ini menyebabkan terganggunya pembersihan glutamat dan aktivasi reseptor NMDA ekstrasinaptik;
• Penghambatan pemangkasan mikroglia mengurangi aktivitas saraf dan melemahkan hipertensi yang disebabkan oleh garam.

Apa artinya ini bagi fisiologi tekanan?

Secara tradisional, garam telah dikaitkan dengan tekanan darah melalui reabsorpsi natrium/air ginjal dan kekakuan pembuluh darah. Di sini, hubungan sentral ditambahkan: garam → mikroglia → astrosit → glutamat → vasopresin → tekanan darah. Hal ini menjelaskan mengapa intervensi saraf (misalnya, menargetkan nodus osmoregulasi) memengaruhi hipertensi dan mengapa diet dapat bekerja dengan cepat dan efektif - melalui jaringan otak.

Untuk siapa hal ini khususnya relevan?

• Untuk penderita hipertensi akibat sensitivitas garam dan mereka yang tekanan darahnya naik saat mengonsumsi makanan asin.
• Pasien dengan gangguan keseimbangan air-garam (gagal jantung, penurunan GFR), di mana sumbu vasopresin sudah tegang.
• Untuk peneliti yang mengembangkan target anti-inflamasi/mikroglia untuk penyakit kardiometabolik.

Apa yang baru dibandingkan dengan ide-ide sebelumnya

• Glia sebagai faktor kausal, bukan latar belakang: mikroglia secara struktural mengkonfigurasi ulang astrosit, mengubah rangsangan saraf.
• Reseptor NMDA ekstrasinaptik muncul sebagai "penguat" masuknya glutamat.
• Lokasi efek: bukan seluruh otak, tetapi simpul neuron vasopresin - titik penerapan untuk intervensi di masa mendatang.

Keterbatasan dan keakuratan interpretasi

Ini adalah penelitian pada tikus; transferabilitas pada manusia perlu diuji. Pemangkasan astrosit adalah proses yang dinamis: penting untuk mengetahui apakah restrukturisasi tersebut reversibel dan seberapa cepat. Mekanisme perlu dijelaskan: sinyal mikroglia apa yang memicu fagositosis proses astrosit? Apa peran komplemen, sitokin, dan reseptor pengenalan? Dan di mana batas antara adaptasi dan patologi dengan asupan garam sedang vs. tinggi?

Apa Selanjutnya (Ide untuk Gelombang Penelitian Berikutnya)

• Sasaran terapi:
  • molekul yang mengendalikan fagositosis mikroglia (komplemen, TREM2, dll.);
  • transporter glutamat astrosit (EAAT1/2) untuk memulihkan pembersihan;
  • reseptor NMDA ekstrasynaptik sebagai "pengendali volume".
• Studi penanda pada manusia: pencitraan saraf peradangan glia, tanda-tanda plasma/CSF, sumbu renin-angiotensin-vasopresin.
• Nutrisi dan perilaku: seberapa cepat diet tinggi garam membalikkan remodeling glia? Apakah aktivitas fisik/tidur berperan sebagai moderator?

Kesimpulan

Diet tinggi garam dapat "melewati" jalur perifer klasik dan meningkatkan tekanan darah melalui otak: mikroglia memakan "manset" astrosit pelindung, glutamat tumpah, reseptor NMDA menggerakkan neuron, vasopresin - tekanan darah. Ini adalah hubungan yang tidak sepele antara plastisitas struktural glia dan kardiometabolik. Dalam praktiknya, hal ini memperkuat saran utama: lebih sedikit garam - lebih sedikit alasan bagi glia untuk "membangun kembali" jaringan saraf tekanan, dan di masa mendatang - intervensi terarah yang akan mengembalikan astrosit ke peran "penyerap goncangan" mereka.

Sumber: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. Mikroglia mengatur aktivitas neuron melalui remodeling struktural astrosit. Neuron (sedang dicetak, 2025). Versi pra-cetak: bioRxiv, 19 Februari 2025, doi:10.1101/2025.02.18.638874.