Latihan interval 'mengubah' fungsi hati dan mengurangi resistensi insulin pada diabetes tipe 2

Scientific Reports menyajikan sebuah studi praklinis: delapan minggu latihan interval intensitas tinggi (HIIT) pada tikus dengan diabetes tipe 2 yang diinduksi mengurangi resistensi insulin dan "memperbaiki" metabolisme hati. Faktor kuncinya adalah adipokine spexin (SPX) yang relatif baru: kadarnya dalam serum dan hati meningkat selama HIIT, dan seiring dengan itu, ekspresi reseptor GALR2 dan regulator metabolik yang terkait dengan lipolisis dan fungsi mitokondria di hati meningkat. Para penulis merumuskannya dengan cermat: ini memang asosiasi, tetapi sangat sesuai dengan gagasan bahwa sebagian manfaat latihan pada diabetes dimediasi oleh aksis spexin → hati.

Latar Belakang Penelitian

Resistensi insulin di hati merupakan salah satu "pendorong" utama diabetes tipe 2: hati terus memproduksi glukosa (glukoneogenesis) dan mensintesis lemak (lipogenesis) bahkan ketika sinyal insulin mengatakan "berhenti". Untuk memodelkan kondisi ini dalam studi praklinis, rejimen tikus dengan diet tinggi lemak + streptozotocin dosis rendah (HFD+STZ) sering digunakan: obesitas dan peradangan akibat pergeseran metabolisme HFD, dan STZ sebagian "mengaitkan" sel-β, sehingga fenotipenya lebih dekat dengan stadium lanjut T2DM. Model ini telah mapan dan banyak digunakan, meskipun kemiripannya dengan T2DM manusia bergantung pada massa sel-β residual dan rejimen induksi.

Aktivitas fisik merupakan salah satu cara non-obat untuk "mengatur ulang" sensitivitas insulin. Latihan interval intensitas tinggi (HIIT) telah menarik banyak perhatian: dalam sejumlah penelitian, latihan ini meningkatkan kontrol glikemik dan resistensi insulin hati/lemak, tidak hanya melalui penurunan berat badan, tetapi juga melalui jalur molekuler energi (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) dan biogenesis mitokondria; pada manusia, interval cepat meningkatkan PGC-1α nuklir setelah sesi akut. Dengan latar belakang ini, masuk akal untuk memeriksa apakah HIIT juga memengaruhi kelenjar hati dalam proses glukoneogenesis/metabolisme lipid.

"Variabel baru" yang terpisah adalah spexin (SPX), suatu peptida/adipokina 14-asam amino yang berkaitan dengan regulasi energi, nafsu makan, dan metabolisme lipid melalui reseptor GALR2/3. Ekspresinya telah dijelaskan di hati, jaringan adiposa, otot rangka, dan organ lainnya; pada manusia, kadar SPX yang rendah dikaitkan dengan obesitas dan diabetes tipe 2, sementara latihan fisik meningkatkan SPX yang bersirkulasi (terlihat pada protokol aerobik/resistensi dan pada lansia). Dalam model seluler dan hewan, SPX menekan glukoneogenesis dan lipogenesis, serta mendukung program lipolisis dan mitokondria (PPARα/PGC-1α/CPT1A), menjadikannya kandidat mediator manfaat latihan.

Sebuah makalah baru di Scientific Reports menggabungkan kedua hal ini: menggunakan model HFD+STZ, para penulis menguji apakah 8 minggu HIIT mengurangi resistensi insulin dan fluks hati yang merugikan (glukoneogenesis, lipogenesis), dan apakah hal ini disertai dengan aktivasi aksis SPX→GALR2 dan regulator metabolik (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). Desain ini membantu memahami apakah peningkatan SPX selama latihan hanyalah penanda perbaikan atau bagian dari "rantai" mekanistik yang menghubungkan HIIT dengan peningkatan metabolisme hati.

Bagaimana penelitian dilakukan

Percobaan ini melibatkan 28 tikus Wistar jantan, yang dibagi menjadi 4 kelompok: kontrol sehat, diabetes tanpa latihan, HIIT pada tikus sehat, dan HIIT pada diabetes (berdasarkan model HFD + streptozotocin dosis rendah). Protokol HIIT berlangsung selama 8 minggu: 4-10 interval per sesi - 2 menit pada 80-100% Vmax individu dan 1 menit pada kecepatan rendah; Vmax ditentukan dengan lari bertahap dan dihitung ulang setiap dua minggu. Glukosa puasa, insulin, indeks HOMA-IR/HOMA-β dan QUICKI, indeks inflamasi/stres oksidatif dinilai, dan di hati, kadar SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (lipolisis/mitokondria) dan PEPCK, G6Pase (glukoneogenesis), ACC, FAS, SREBP-1c (lipogenesis) diukur.

Apa yang mereka temukan: “restrukturisasi” metabolisme menjadi lebih baik

Tikus diabetes yang melakukan HIIT, dibandingkan dengan hewan diabetes yang tidak berlatih, menunjukkan:

• Indeks glikemik yang lebih baik: HOMA-IR lebih rendah, HOMA-β dan QUICKI lebih tinggi; glukosa puasa menurun.
• Pergeseran ekspresi hati ke arah “pembakaran lemak”: SPX dan GALR2 yang lebih tinggi, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A; enzim glukoneogenesis yang lebih rendah PEPCK, G6Pase dan enzim lipogenesis ACC, FAS, SREBP-1c.
• Profil anti-inflamasi dan antioksidan: penurunan penanda inflamasi dan peningkatan aktivitas antioksidan di hati. Para penulis menggambarkan "efek peningkatan kesehatan secara umum" pada jaringan hati.

Dengan kata lain, HIIT pada tikus diabetes secara bersamaan menghambat glukoneogenesis dan lipogenesis serta meningkatkan lipolisis dan mitokondria, yang konsisten dengan penurunan resistensi insulin. Pada tingkat molekuler, hal ini disertai dengan peningkatan pensinyalan specxin.

Mengapa specxin terlibat dan apa hubungannya dengan hati?

Spexin adalah peptida dari jaringan adiposa yang berikatan dengan reseptor galanin 2/3. Dalam pengamatan klinis, kadar SPX yang rendah dikaitkan dengan obesitas, intoleransi glukosa (IR), dan diabetes tipe 2; aktivitas fisik meningkatkan kadarnya. Secara mekanistis, SPX dapat mengurangi glukoneogenesis dan lipogenesis serta mempertahankan lipolisis, serta meningkatkan ekspresi CPT1A, PPARα, dan PGC-1α. Dalam penelitian baru ini, SPX dan GALR2 meningkat di hati dengan latar belakang HIIT pada tikus diabetes - hal ini konsisten dengan peningkatan metabolisme dan sensitivitas insulin, meskipun hubungan sebab-akibat memerlukan intervensi langsung dalam pensinyalan SPX.

Bagaimana hal ini mengubah gambaran manfaat HIIT pada diabetes

Telah lama diketahui bahwa protokol interval seringkali lebih efektif daripada kardio sedang untuk kontrol glikemik. Detail baru adalah komponen hati dari manfaat ini: HIIT tidak hanya melatih otot, tetapi juga "mengajarkan" hati untuk memproduksi lebih sedikit glukosa dan lemak serta mengoksidasi asam lemak lebih aktif, sebagian melalui sumbu SPX→GALR2 dan nodus AMPK/SIRT-1/PGC-1α. Hal ini membantu menghubungkan peningkatan klasik dalam indeks HOMA/QUICKI dengan target hati spesifik.

Di mana letak makna praktis (dan kehati-hatian) di sini?

Ini adalah pekerjaan praklinis, tetapi memberikan panduan untuk langkah penerapan di masa mendatang.

• Yang perlu diperhatikan di klinik: SPX dalam darah sebagai penanda potensial respons terhadap latihan; jalur AMPK/SIRT-1/PGC-1α hati sebagai titik sinergi farmakologis dengan terapi latihan.
• Jenis beban yang diteliti: interval pendek 2 menit "cepat" / 1 menit "lambat" pada 80-100% kecepatan maksimum individu - ini adalah "puncak" yang paling dapat menggeser SPX. (Ini adalah deskripsi protokol pada tikus, bukan program siap pakai untuk manusia.)
• Keterbatasan: tikus ≠ manusia; ukuran sampel n=7 per kelompok; tidak ada blokade langsung SPX/GALR2, sehingga SPX masih merupakan penanda komorbiditas, bukan penyebab yang terbukti. Uji klinis acak (RCT) pada manusia dengan penanda hati objektif dan stratifikasi berdasarkan jenis olahraga diperlukan.

Apa yang harus diperiksa selanjutnya

• Lakukan intervensi SPX (antagonis/agonis, knockout/ekspresi berlebih) selama HIIT untuk mengklarifikasi kausalitas.
• Untuk melaksanakan hipotesis pada uji klinis kecil: HIIT vs aerobik sedang, dinamika SPX, resistensi insulin dan lemak hati (spektroskopi MR/elastografi).
• Untuk mengevaluasi efek jangka panjang dan “dosis” HIIT (frekuensi/intensitas), serta kemungkinan perbedaan berdasarkan jenis kelamin/usia dan terapi bersamaan.

Singkatnya - poin-poin utama dari artikel

• HIIT pada diabetes tipe 2 pada tikus mengurangi resistensi insulin dan mengalihkan kembali metabolisme hati ke arah oksidasi lipid, sekaligus meningkatkan specxin dan sinyalisasi hatinya.
• Perbaikan mempengaruhi glukoneogenesis (↓PEPCK, G6Pase), lipogenesis (↓ACC, FAS, SREBP-1c) dan energi (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Ini adalah asosiasi praklinis; konfirmasi mekanistik dan klinis diperlukan untuk menerjemahkannya menjadi rekomendasi bagi manusia.

Sumber: Khoramipour K. dkk. Latihan interval intensitas tinggi melemahkan resistensi insulin pada tikus diabetes disertai dengan peningkatan metabolisme hati dan pensinyalan spexin. Scientific Reports, 21 Agustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8