Menggunakan kembali obat yang disetujui manusia untuk pengobatan penyakit prion

Prion adalah patogen abnormal yang dapat ditularkan dan menyebabkan protein seluler normal tertentu mengalami kesalahan pelipatan. Penyakit prion adalah nama umum untuk sekelompok penyakit neurodegeneratif yang tidak dapat disembuhkan dan fatal yang tidak hanya menyerang manusia tetapi juga hewan liar dan hewan peliharaan. Penyakit-penyakit ini meliputi penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) pada manusia, bovine spongiform encephalopathy (BSE, atau "penyakit sapi gila") pada sapi, dan penyakit wasting kronis (CWD), yang menyerang rusa, elk, dan moose.

Peristiwa penting dalam penyakit ini adalah konversi protein prion (PrPC) dari bentuk normalnya menjadi struktur patologis (PrPSc) yang bersifat toksik bagi neuron dan dapat mereplikasi diri dengan mengikat molekul PrPC yang belum dikonversi. Kemampuan mereplikasi diri ini membuat protein yang salah lipat ini menular, dengan implikasi kesehatan masyarakat yang sangat besar.

Dalam studi baru, peneliti dari Sekolah Kedokteran Chobanian dan Avdisian Universitas Boston mengidentifikasi 10 senyawa yang mampu mengurangi kadar PrPSc dalam sel yang terinfeksi dan menunjukkan bahwa molekul yang paling ampuh juga dapat mencegah toksisitas yang terlihat ketika PrPSc diterapkan pada neuron yang dikultur.

"Yang menarik, lima dari molekul ini sudah digunakan dalam dunia medis: rimcazole dan haloperidol untuk pengobatan kondisi neuropsikiatri, (+)-pentazocine untuk pengobatan nyeri neuropatik, dan SA 4503 dan ANAVEX2-73 dalam uji klinis untuk pengobatan stroke iskemik dan penyakit Alzheimer," jelas penulis utama Robert SS Mercer, Ph.D., seorang profesor biokimia dan biologi sel di sekolah tersebut.

Para peneliti awalnya mempelajari sifat antiprion dari molekul-molekul ini karena diketahui mengikat reseptor sigma (σ1R dan σ2R), yang diduga terlibat dalam proliferasi prion. Dengan menggunakan teknologi penghapusan gen (CRISPR), mereka menemukan bahwa reseptor sigma bukanlah target obat-obatan ini karena sifat antiprionnya.

Dengan menggunakan sel Neuro2a (N2a) dari model eksperimental yang terinfeksi prion, sel-sel tersebut terpapar pada peningkatan konsentrasi masing-masing obat dan kadar PrPSc ditentukan. Mereka kemudian menggunakan teknologi CRISPR untuk 'mengedit' gen σ1R dan σ2R sehingga tidak lagi mengkode protein tersebut, dan menemukan bahwa hal ini tidak berpengaruh pada penurunan kadar PrPSc yang terlihat pada obat-obatan tersebut. Hal ini membuat mereka menyimpulkan bahwa σ1R dan σ2R tidak bertanggung jawab atas efek antiprion dari obat-obatan ini. Mereka kemudian menguji kemampuan obat-obatan ini untuk menghambat konversi PrPC menjadi PrPSc dan menemukan bahwa obat-obatan tersebut tidak berpengaruh pada reaksi-reaksi ini di luar sel, yang menunjukkan bahwa protein lain terlibat dalam aksi obat-obatan tersebut.

Penyakit prion memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang sangat besar, mulai dari keamanan pasokan darah hingga disinfeksi yang tepat pada instrumen bedah yang digunakan dalam bedah saraf, kata para peneliti. "Dari perspektif klinis, kami yakin penelitian ini telah mengidentifikasi sifat antiprion dalam obat-obatan yang telah terbukti aman untuk digunakan pada manusia. Karena itu, terutama mengingat kurangnya pengobatan yang efektif untuk penyakit ini, senyawa ini dapat digunakan kembali untuk mengobati penyakit prion," kata penulis senior studi David A. Harris, MD, PhD, profesor dan ketua Departemen Biokimia dan Biologi Sel di sekolah tersebut.

Hasil ini dipublikasikan secara daring di jurnal ACS Chemical Neuroscience.