Menggunakan kembali obat-obatan manusia yang disetujui untuk mengobati penyakit prion

Prion adalah agen patogen abnormal yang dapat ditularkan dan menyebabkan protein seluler normal tertentu gagal melipat. Penyakit prion adalah nama umum untuk sekelompok penyakit neurodegeneratif fatal yang tidak dapat disembuhkan dan tidak hanya menyerang manusia, tetapi juga hewan liar dan peliharaan. Penyakit-penyakit ini termasuk Penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) pada manusia, bovine spongiform encephalopathy (BSE, atau “penyakit sapi gila”), dan penyakit pengecilan kronis (CWD), yang mempengaruhi rusa, rusa dan rusa.

Peristiwa utama dalam penyakit ini adalah konversi protein prion (PrPC) dari bentuk normal menjadi struktur patologis (PrPSc), yang bersifat toksik bagi neuron dan dapat mereplikasi diri dengan mengikat molekul PrPC yang belum diubah. Kemampuan untuk mereplikasi diri membuat protein yang salah lipatan ini menular, sehingga menimbulkan implikasi kesehatan masyarakat yang sangat besar.

Dalam sebuah studi baru, para peneliti dari Chobanian dan Avdisian School of Medicine di Boston University mengidentifikasi 10 senyawa yang mampu mengurangi kadar PrPSc dalam sel yang terinfeksi dan menunjukkan bahwa molekul paling ampuh juga dapat mencegah toksisitas yang diamati ketika PrPSc diterapkan. Ke neuron yang dikultur.

"Menariknya, lima dari molekul ini sudah digunakan secara medis: rimcazole dan haloperidol untuk pengobatan kondisi neuropsikiatri, (+)-pentazocine untuk pengobatan nyeri neuropatik, dan SA 4503 dan ANAVEX2-73 sedang dalam uji klinis untuk masing-masing pengobatan stroke iskemik dan penyakit Alzheimer," jelas penulis utama Robert S.S. Mercer, Ph.D., yang mengajar biokimia dan biologi sel di sekolah tersebut.

Para peneliti awalnya mempelajari sifat antiprion dari molekul ini karena mereka diketahui berikatan dengan reseptor sigma (σ1R dan σ2R), yang dianggap terlibat dalam proliferasi prion. Dengan menggunakan teknologi gene knockout (CRISPR), mereka menemukan bahwa reseptor sigma bukanlah target obat ini dalam hal sifat antiprionnya.

Dengan menggunakan sel Neuro2a (N2a) dari model eksperimental yang terinfeksi prion, sel-sel ini terpapar pada peningkatan konsentrasi setiap obat dan kadar PrPSc ditentukan. Mereka kemudian menggunakan teknologi CRISPR untuk "mengedit" gen σ1R dan σ2R sehingga gen tersebut tidak lagi mengkode protein tersebut, dan menemukan bahwa hal ini tidak berpengaruh pada penurunan kadar PrPSc yang terlihat pada obat-obatan tersebut. Hal ini membuat mereka menyimpulkan bahwa σ1R dan σ2R tidak bertanggung jawab atas efek antiprion obat ini. Mereka kemudian menguji kemampuan obat-obatan ini untuk menghambat konversi PrPC menjadi PrPSc dan menemukan bahwa obat-obatan tersebut tidak mempengaruhi reaksi di luar sel, yang menunjukkan bahwa protein lain terlibat dalam kerja obat ini.

Penyakit prion memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang sangat besar, mulai dari keamanan pasokan darah hingga disinfeksi yang tepat pada instrumen bedah yang digunakan dalam bedah saraf, kata para peneliti. “Dari sudut pandang klinis, kami percaya penelitian ini telah mengidentifikasi sifat antiprion dari obat-obatan yang telah terbukti aman untuk digunakan pada manusia. Oleh karena itu, terutama mengingat kurangnya pengobatan yang efektif untuk penyakit-penyakit ini, senyawa-senyawa ini dapat digunakan kembali untuk pengobatan penyakit prion," kata penulis senior studi tersebut, David A. Harris, MD, PhD, adalah seorang profesor dan ketua Departemen Biokimia dan Biologi Sel sekolah tersebut.

Hasil ini dipublikasikan secara online di jurnal ACS Chemical Neuroscience.