Penyakit prion: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Penyakit prion adalah sekelompok penyakit neurodegeneratif yang ditandai dengan kerusakan otak progresif dan hasil yang mematikan.

Kode ICD-10

A81.9. Infeksi virus lambat pada sistem saraf pusat, tidak ditentukan.

Apa yang menyebabkan penyakit prion?

Penyebab penyakit prion manusia dan hewan adalah protein yang disebut prion - konformer (bentuk konformasi) protein selular normal yang ditemukan di tubuh semua mamalia dan manusia. Dalam tubuh manusia, gen yang mengkodekan sintesis protein prion seluler ditetapkan sebagai PRNP. Menular, "selular" protein prion dapat ditunjuk sebagai PrP ^dengan (indeks "C" - huruf pertama dari kata-kata bahasa Inggris. Sel - sel). Protein prion "seluler" berpartisipasi dalam transmisi sinyal fisiologis, berinteraksi dengan komponen sinapsis, yaitu, ia berperan dalam memfungsikan sistem pensinyalan sel, khususnya neuron. Waktu paruh dari PrP ^c adalah 4-6 jam.

Untuk menunjukkan bentuk konformasi protein prion seluler, yang memiliki sifat menular, penunjukan PrP ^{Sc digunakan}. Infectiousness protein prion adalah huruf pertama dari penyakit prion yang paling umum - scrapie - "Sc" (dari bahasa Inggris scrapie). Bentuk infeksi prion adalah partikel protein dengan berat molekul rendah (27-30 kDa), kadang-kadang disebut PrP27-30. Panjang rantai polipeptida mereka adalah 253-254 residu asam amino.

Akumulasi dari protein prion menular disebabkan oleh kontak dari dua molekul - mulai PrP protein ^dengan dan menular prion protein PrP ^Sc. Dalam proses interaksi dengan protein selular normal PrP ^c, protein menular menginduksi perubahan struktural (konformasi) di dalamnya dan mengubahnya menjadi protein penularan yang serupa ireversibel. Dengan demikian, akumulasi protein prion menular bukanlah hasil dari sintesis dalam molekul organisme yang terinfeksi PrP ^Sc, dan karena perubahan konformasi yang sudah ada dalam tubuh normal molekul PrP ^dengan. Proses akumulasi protein prion menular itu mirip avalanche.

Jika sel terinfeksi dengan satu molekul menular, jumlah molekul PrP adalah ^Sc. Terbentuk pada siang hari, mencapai 500-1000, sepanjang tahun - sampai setengah juta. Ini tidak terkira kurang dari laju perkalian bakteri dan virus (jutaan partikel dalam hitungan jam), yang menjelaskan durasi jangka panjang masa inkubasi penyakit prion.

Prion dari berbagai spesies hewan memiliki perbedaan serius dalam struktur primer. Karena prion infeksius hanya memulai proses konversi homolog seluler normal di PrPS, akibat proses infeksius, prion tampak dengan struktur primer yang khas hanya pada spesies ini. Bukti molekuler dan biologis penyeberangan prion dari rintangan interspecies dan kemampuan untuk beradaptasi dengan host baru telah diperoleh, yaitu kemungkinan untuk mentransmisikan agen penyebab infeksi prion dari hewan ke manusia telah terbukti.

Morfologi prion

Prion pada sel yang terinfeksi ditemukan terutama di fraksi mikrosomal. Secara morfologis, prion dalam jaringan tubuh diwakili oleh bentuk polimer (molekul agregat dari protein prion PrP27-30) dan terlihat seperti elemen berbentuk batang (fibril). Dalam hal sifat ultrastruktural dan histokimia, keduanya identik dengan amiloid, namun bahan mirip amyloid ini tidak menular, karena hanya molekul prion individu yang memiliki sifat menular.

Sifat Fisikokimia dari Prion

Prion ditandai oleh tingkat ketahanan yang luar biasa tinggi terhadap faktor kimia dan fisik, bahkan atipikal bahkan untuk protein termostabil. Prion stabil pada suhu 90 ° C selama 30 menit dan tidak aktif hanya bila diautoklaf selama 30 menit pada 135 ° C. Molekul prion yang menular bersifat hidrofobik dan memiliki kecenderungan yang jelas untuk digabungkan satu sama lain dan dengan protein dan struktur seluler. Prion (PrP ^Sc ) tahan terhadap tindakan fisik dan pereaksi berikut: aldehida, nuklease, pelarut organik, deterjen nonionik dan ionik, iradiasi ultraviolet dan radiasi pengion.

Patogenesis penyakit prion

Reproduksi utama prion terjadi pada sel dendritik, kelenjar getah bening, limpa dan timus. ^Sc PrP terakumulasi dalam sel, terakumulasi dalam vesikel sitoplasma. Prion dapat menyebar melalui transpor aksonal, dari limpa melalui saluran limfatik toraks dan lebih jauh di sepanjang batang saraf, otak dan sumsum tulang belakang bagian atas terpengaruh. Perbedaan strain diwujudkan dalam masa inkubasi, topografi struktur otak yang terkena, kekhasan sehubungan dengan host.

Ciri khas tidak adanya respon imun dan respon inflamasi organisme inang terhadap infeksi, yang menentukan kronis, berlanjut tanpa remisi, jalannya penyakit.

Prion menginduksi apoptosis sel yang terinfeksi. Kemampuan molekul PrP ^Sc untuk menciptakan blokade replikasi genom mitokondria dan menyebabkan degenerasi mereka terbukti . Akumulasi PrP ^Sc dalam struktur sinaptik dan disorganisasi sinapsis yang terkait mungkin merupakan penyebab perkembangan cacat neurologis dan demensia yang dalam. Dalam rencana morfologi, ciri umum semua penyakit prion dicatat. Karena efek merusak dari prion, vacuolization dan kematian neuron terjadi, mengakibatkan otak terlihat secara visual seperti spons (spongioform degeneration). Secara matematis tentukan atrofi otak. Secara histologis terdeteksi spongiform degenerasi, atrofi dan hilangnya sel-sel saraf, proliferasi glial (astrocytic gliosis), hilangnya serat materi putih (leukospongiosis), plak amiloid yang mengandung protein prion dan tidak adanya reaksi inflamasi. Penyakit kelompok ini berbeda rasio intensitas histopatologi spongiosis, amiloidosis dan gliosis di jaringan otak, di samping itu, masing-masing penyakit ini adalah fitur klinis dan epidemiologis yang signifikan. Tidak seperti infeksi virus yang lambat, tidak ada proses demielinasi.

Apa saja gejala penyakit prion?

Gerstmann-Streussler-Sheinker Syndrome

Sindrom Gerstmann-Streussler-Scheinker adalah penyakit keluarga langka yang disebabkan oleh bentuk ensefalopati spongiform yang ditentukan secara genetis dengan jenis warisan autosomal dominan (mutasi gen PRNP). Penyakit ini tercatat dengan frekuensi 1 kasus per 10 juta penduduk. Manifestasi klinis penyakit ini dicatat pada dekade ke 3 atau ke 4 kehidupan. Berbeda dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob, demensia mungkin tidak muncul. Manifestasi awal penyakit ini adalah kelainan serebellar. Bergantung pada lokasi mutasi pada PRNP, gangguan serebelum atau ekstrapiramidal, kelumpuhan mata atau tuli dan kebutaan mungkin mendominasi stadium penyakit yang meluas. Durasi penyakitnya adalah 4-5 tahun.

Kematian keluarga insomnia

Sinonim: insomnia keluarga yang fatal.

Ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1986. Kematian keluarga insomnia adalah penyakit langka yang diwarisi oleh tipe dominan autosomal. Pada penyakit ini, mutasi dicatat pada kodon 178, yang juga tercatat pada pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob. Penyakit apa yang akan berkembang tergantung pada asam amino mana yang ada di posisi 129: jika metionin, maka insomnia mematikan keluarga berkembang, jika kelenjar valin, kemudian penyakit Creutzfeldt-Jakob berkembang. Sebuah keluarga digambarkan di mana mutasi dicatat dalam kodon 183. Pada tahun 2003, 26 keluarga dari keluarga Italia dan Italia-Amerika telah dijelaskan. Penyakit ini bisa memulai debutnya pada usia 25 tahun sampai 71 tahun dan memiliki durasi yang bervariasi (dari 6-13 bulan sampai 24-48 bulan). Gejala utama penyakit: insomnia non kapal, kehilangan irama sirkadian, kelainan motorik dan demensia. Gejala awal meliputi gangguan vegetatif: perubahan keringat dan air liur, konstipasi, hipertensi, takikardia, takipnea, kadang demam. Lesi spongious di korteks serebral jarang terlihat, terutama dilokalisasi di nukleus talamus.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Kode ICD-10

A81.8. Infeksi virus lambat lainnya pada sistem saraf pusat.

Gejala Kuru

Kuru adalah penyakit pertama kelompok prion, infeksi yang dibuktikan oleh infeksi eksperimental monyet dengan bahan biologis yang diperoleh dari manusia. Kuru adalah infeksi endemik dan lambat yang terjadi di bagian timur pulau. New Guinea. Untuk pertama kalinya penyakit ini ditemukan pada tahun 1953, dan kemudian dijelaskan oleh peneliti Amerika D, Gajdusek pada tahun 1957. Penyakit ini diidentifikasi di antara suku-suku orang-orang Fores yang mempraktekkan kebiasaan kanibalisme ritual. Perwakilan dari suku-suku ini, termasuk anak-anak, biasa makan otak nenek moyang mereka tanpa perlakuan panas. Ketika tradisi kanibalisme dihapuskan oleh peraturan legislatif, kejadian di pulau itu turun tajam, dan pada akhir abad ke-20, kasus-kasus tersebut hanya terdaftar pada orang-orang yang lahir sebelum tahun 1956, ketika ada penghapusan kanibalisme resmi. Penyakit ini bisa dimulai pada usia 5 sampai 60 tahun dan lebih tua. Masa inkubasi panjang, dari 5 sampai 30 tahun (rata-rata 8,5 tahun). Gejala klinis utama penyakit ini adalah ataksia cerebellar progresif. Kemudian mereka bergabung dengan dysarthria, tremor kepala, tawa yang tidak terkendali ("kuru" diterjemahkan sebagai "tertawa" atau "gemetar karena ketakutan"). Penyakit ini berlangsung dari 4 bulan sampai 3 tahun. Pasien meninggal karena kegagalan pernafasan atau bronchopneumonia dengan latar belakang hipotensi otot yang diucapkan dan kelemahan otot. Demensia hanya terjadi pada stadium akhir penyakit. EEG biasanya tidak berubah. Pada otopsi, atrofi serebelum, terutama cacing, diidentifikasi. Secara mikroskopis, perubahan terbesar juga terlokalisasi di otak kecil. Mereka dinyatakan dalam hilangnya neuron, gliosis dan amyloid plak. Pada perubahan korteks serebral diwakili oleh spongiosis neuroglia yang diucapkan.

Klasifikasi penyakit prion

Seseorang memiliki 4 varian nisbiologis penyakit prion:

• Penyakit Creutzfeldt-Jakob (bentuk sporadis, familial dan infeksius) - varian iatrogenik dan baru:
• sindrom Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• kematian keluarga insomnia;
• kosong.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Bagaimana penyakit prion didiagnosis?

Diagnosis penyakit prion belum berkembang.

EEG. Telah ditetapkan bahwa pada 60-80% pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob 0,5-2,0 Hz, kompleks dua-tiga fase umum terdeteksi, diulang pada frekuensi 1 kali per detik (karakteristik serupa EEG terjadi pada patologi otak lainnya). Namun, hasil EEG negatif tidak dapat dijadikan dasar untuk pembatalan diagnosis penyakit Creutzfeldt-Jakob.

MRI memiliki signifikansi diagnostik rendah, karena 80% subjek mendaftar sinyal nonspesifik. Meskipun demikian, MRI mengungkapkan atrofi otak, tingkat keparahannya diperparah seiring perkembangan penyakit.

Investigasi cairan cerebrospinal. Sebuah tes untuk kehadiran protein neurospesifik 14-3-3 adalah mungkin. Penelitian oleh ELISA atau Western blotting menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang baik pada kasus sporadis penyakit Creutzfeldt-Jakob pada tahap awal dan akhir penyakit ini. Dengan bentuk keluarga dan penyakit iatrogenik Creutzfeldt-Jakob metode ini kurang informatif (spesifisitas sekitar 50%).

Tes darah Hal ini dimungkinkan untuk mengidentifikasi prion dengan metode immuno-blotting pada limfosit perifer.

Studi genetik molekuler. Saat ini, metode immunoblotting dengan penggunaan antibodi monoklonal (MCA-15B3) telah dikembangkan, yang memungkinkan untuk mengenali PrP ^Sc dan PrP ^s.

Metode PCR digunakan yang memungkinkan sekuensing genom manusia dan lokalisasi mutasi pada gen PRNP.

Investigasi materi otopsi. Identifikasi Status spongiosis (bentuk vakuolisasi jaringan saraf), tanda amyloidosis serebral, pembentukan plak amyloid yang khas.

Metode diagnosis biologis. Tikus transgenik membawa gen tersebut. Pengkodean normal PrP manusia, direkomendasikan oleh WHO untuk menguji aktivitas infeksi bahan yang rentan terhadap kontaminasi oleh prion.

Diagnosis banding penyakit prion

Diferensial diagnosis penyakit prion, termasuk penyakit Creutzfeldt-Jakob dilakukan dengan semua penyakit, salah satu wujud yang demensia: penyakit Alzheimer, vaskulitis, neurosifilis. Meningitis streptokokus, ensefalitis herpetik, mioklonus-epilepsi, penyakit Parkinson, dll.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Pengobatan penyakit prion

Pengobatan penyakit prion belum berkembang.

Pasien dengan manifestasi klinis dinonaktifkan. Penyakit prion memiliki prognosis yang tidak menguntungkan, penyakit ini berakhir dengan hasil yang mematikan.

Bagaimana mencegah penyakit prion?

Metode desinfeksi, direkomendasikan dalam praktik rumah sakit dan ditujukan untuk menonaktifkan prion

Sehubungan dengan prion, keefektifan metode inaktivasi dapat dianggap terbukti hanya setelah perawatan bahan infeksius dengan agen yang tidak aktif yang diikuti oleh infeksi hewan laboratorium intraserebral dengan sampel yang diobati ini. Karena masih belum ada konsensus mengenai durasi maksimum periode inkubasi, belum memungkinkan untuk menilai tidak adanya aktivitas infeksi residual dari sampel yang diobati dengan inaktivator. Saat ini, tidak ada metode yang sah untuk melakukan titrasi aktivitas infeksi prion.

WHO, pada tahap saat ini, merekomendasikan tiga jenis pengobatan instrumen medis non-disposable:

• pengolahan fisik: autoklaf pada 134-138 ° C selama 18 menit;
• perawatan kimia: perendaman dalam larutan NaOH 1 N selama 1 jam pada suhu 20 ° C;
• perawatan kimia: perendaman dalam larutan pemutih 2,5-12,5% selama 1 jam pada 20 ° C.

Risiko tertentu adalah pengolahan contoh patoanatomis, jadi petugas laboratorium sangat diminta untuk membakar instrumen satu kali bersama dengan sampel bahan yang diteliti.

Bahan bekas yang terkait dengan perawatan pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) atau pasien yang berisiko terjangkit penyakit Creutzfeldt-Jakob, segera dibakar.

Jika dicurigai penyakit Creutzfeldt-Jakob, pasien harus dikarantina untuk peralatan endoskopi. Untuk luka potong atau tusukan kulit petugas kesehatan selama manipulasi medis, pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob disarankan untuk merawat luka pekerja dengan pemutih (konsentrasi 12,5%) selama 5-10 menit setelah mencuci secara menyeluruh. Jika terjadi kontak dengan bahan yang terinfeksi, pencucian mata menyeluruh dan jangka panjang dengan air atau larutan natrium klorida isotonik diperlukan.

Penyakit prion tidak bisa dicegah dengan segera, yaitu pencegahan darurat kontaminasi personil tidak berkembang.