Obat ini memprogram ulang makrofag dan menekan pertumbuhan tumor prostat dan kandung kemih

Terapi baru yang memprogram ulang sel kekebalan untuk meningkatkan aktivitas antitumor telah membantu mengecilkan tumor prostat dan kandung kemih yang sulit diobati. Gaya> pada tikus. Penemuan ini dilakukan oleh para ilmuwan dari Pusat Onkologi. Kimmel Johns Hopkins dan Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, serta Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Imunoterapi, yang membantu sistem kekebalan mengenali dan melawan tumor, telah merevolusi pengobatan berbagai jenis kanker. Namun, terapi ini, yang meningkatkan produksi dan aktivasi sel T yang membunuh sel tumor, belum efektif melawan bentuk kanker prostat dan kandung kemih yang agresif.

Bidang onkologi telah lama berjuang untuk memahami mengapa imunoterapi tidak bekerja secara efektif untuk kanker ini dan bagaimana meningkatkan kinerjanya. Penulis senior studi tersebut, Jelani Zarif, Ph.D., seorang profesor onkologi di Johns Hopkins, dan rekan-rekannya menduga bahwa sel kekebalan yang disebut makrofag adalah penyebabnya. Dalam kondisi tertentu, makrofag membantu pertumbuhan tumor dan menekan aktivitas sel T, sehingga melemahkan respons imun terhadap kanker.

“Fokus pekerjaan kami adalah memprogram ulang makrofag terkait tumor yang menekan kekebalan tubuh menjadi sel kekebalan yang merangsang respons antitumor guna meningkatkan respons terapeutik terhadap imunoterapi dan pengobatan kanker standar lainnya,” kata Zarif.

Makrofag penekan kekebalan tubuh bergantung pada asam amino glutamin. Zarif dan rekannya sebelumnya menunjukkan bahwa prekursor makrofag yang disebut monosit berkembang menjadi makrofag pengaktif kekebalan ketika ditanam secara in vitro tanpa glutamin. Sebaliknya, ketika monosit dikultur dengan glutamin, monosit menjadi makrofag penekan kekebalan.

Zarif dan timnya berhipotesis bahwa obat yang menghalangi akses sel kekebalan terhadap glutamin akan mengubah keseimbangan makrofag ke jenis yang meningkatkan kekebalan dan membantu mengecilkan tumor. Penelitian telah menunjukkan bahwa obat yang disebut 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), yang menghilangkan glutamin pada tumor, mengecilkan tumor yang bergantung pada glutamin untuk pertumbuhannya. Namun, pengembangan obat ini sebagai terapi kanker telah ditinggalkan beberapa dekade yang lalu karena toksisitas gastrointestinal dan efek samping yang berbahaya.

Sebagai gantinya, Zarif menggunakan obat pemblokir glutamin eksperimental yang dikembangkan oleh rekan penulis studi Barbara Slusher, Ph.D., direktur Johns Hopkins Drug Development Research Group, dan Jonathan Powell, M.D., Ph.D., mantan rekanan direktur Institut Imunoterapi Kanker Bloomberg~Kimmel. Obat tersebut, JHU083, adalah sejenis molekul yang disebut prodrag yang diubah sel-sel di dalam tubuh menjadi obat aktif.

Secara khusus, JHU083 hanya dapat berubah menjadi bentuk aktif penghambat glutamin di dalam tumor, sehingga mencegah efek samping berbahaya di tempat lain di tubuh. Penelitian menunjukkan obat ini mengecilkan tumor, mengurangi penyebaran kanker, dan meningkatkan kelangsungan hidup hewan yang mengidap kanker kulit, usus besar, darah, dan otak, serta beberapa bentuk kanker payudara yang sulit diobati.

"Barbara Slusher dan timnya mengubah sifat kimia obat sehingga bersirkulasi secara tidak aktif ke seluruh tubuh dan hanya aktif ketika memasuki sel kanker," jelas Zarif. "Karena bentuk aktifnya hanya dilepaskan pada sel kanker, dosis yang lebih rendah dapat diberikan, sehingga semakin mengurangi risiko efek samping."

Zarif dan rekannya menunjukkan bahwa JHU083 memblokir penggunaan glutamin pada tumor prostat dan kandung kemih pada tikus, mengurangi pertumbuhan tumor dan menyebabkan kematian sel tumor. Ia juga memprogram ulang makrofag penekan kekebalan menjadi makrofag yang merangsang kekebalan. Makrofag sendiri mulai menghancurkan sel tumor. Mereka juga membantu menarik sel T dan sel pembunuh alami ke tumor.

Menambahkan imunoterapi yang disebut inhibitor pos pemeriksaan, yang meningkatkan aktivasi sel T pada tumor, tidak meningkatkan efek JHU083. Zarif menjelaskan, hal ini kemungkinan besar terjadi karena sudah terdapat banyak aktivitas imun antitumor pada tumor yang diobati dengan JHU083.

"JHU083 mungkin merupakan terapi antikanker yang menjanjikan untuk tumor dengan makrofag imunosupresif dan sel T yang terlalu sedikit," katanya. "Ini juga mungkin merupakan pengobatan yang menjanjikan untuk tumor yang tidak merespons inhibitor pos pemeriksaan."

Zarif berencana berkolaborasi dengan rekan-rekannya di Johns Hopkins untuk meluncurkan uji klinis JHU083 pada pasien penderita kanker prostat atau kandung kemih yang sulit diobati untuk menguji apakah obat tersebut mengecilkan tumor dan mencegah metastasis. Mereka juga ingin terus mempelajari apakah menggabungkan JHU083 dengan pengobatan lain meningkatkan efektivitasnya melawan tumor.

Studi ini dipublikasikan di Penelitian Imunologi Kanker.