Antidepresan

Antidepresan - sekelompok obat psikotropika, termasuk obat sintetis dari struktur kimia yang berbeda, dan obat-obatan yang berasal dari alam (misalnya, wortel St. John).

Selama hampir setengah abad penggunaan klinis antidepresan untuk sistematisasi mereka, berbagai pendekatan metodologis digunakan.

[1], [2],

Klasifikasi farmakodinamik

Hal ini didasarkan pada gagasan tentang efek yang mencerminkan efek antidepresan pada berbagai sistem neurotransmiter. Menurut mekanisme aksi utama, obat dibagi menjadi beberapa kelompok berikut:

1. Inhibitor penangkapan presinaptik neurotransmitter.
2. Pemblokir jalur penghancuran metabolik neuroamines.
3. Pengaktifan reuptake serotonin.
4. Antidepresan dengan mekanisme aksi reseptor.

Pembagian ini relatif sewenang-wenang, karena hanya mencerminkan tindakan farmakologis primer antidepresan. Untuk kerja praktek, penilaian profil farmakologis secara keseluruhan tentang persiapan sangat penting, termasuk kedua titik utama penerapannya dan sifat pengaruhnya pada reseptor lainnya.

Berikut ini adalah deskripsi kelompok antidepresan yang tidak hanya terdaftar di Federasi Rusia, tapi juga yang digunakan di klinik asing. Uraian yang terakhir dibuat untuk memberi tahu dokter praktik tentang manfaat dan kekurangan obat yang diberikan dari persenjataan antidepresan modern.

Klasifikasi campuran antidepresan

Klasifikasi ini dibuat pada pertengahan abad yang lalu dan menyediakan pemisahan obat menjadi dua kelompok utama: inhibitor MAO dan TA ireversibel. Ini sangat penting secara klinis, karena pada tahap perkembangan psikiatri, ditunjukkan bahwa depresi endogen berat lebih cocok untuk terapi dengan diuretik thiazide, dan dengan depresi neurotik, pemberian inhibitor MAO lebih efektif. Dengan demikian, secara bersamaan digunakan dua prinsip pemisahan obat, yaitu dengan struktur kimia dan sifat efek terapeutiknya. Saat ini, ia memiliki makna historis yang lebih besar, walaupun awalnya telah diidentifikasi, prinsip dasar untuk diferensiasi antidepresan selanjutnya.

Klasifikasi antidepresan dengan struktur kimia

Dalam aspek klinis, ini sedikit informatif, karena tidak memberi tahu efek khasiat atau efek samping dari terapi antidepresan. Namun, sangat penting untuk sintesis agen baru dengan mempertimbangkan karakteristik stereokimia mereka. Contohnya adalah isolasi escitalopram, yang bersama dengan enansiomer R, memasuki molekul citalopram. Setelah eliminasi R-citalopram, efek yang lebih manjur dari antidepresan baru pada serapan reuptake serotonin diperoleh, menyebabkan keefektifan klinis lebih besar dan tolerabilitas yang lebih baik daripada pendahulunya. Penciptaan obat ini memungkinkan peneliti untuk berbicara tentang "modulasi alosterik", yang memperkuat tindakan antidepresan, dengan alokasi kelas antidepresan khusus - penghambat reuptake serotonin alosterik.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitor keterlibatan presinaptik neuromediator

Saat ini, antidepresan ini paling banyak digunakan dalam praktiknya. Hipotesis pertama, menjelaskan mekanisme aktivitas antidepresi imipramine sebagai nenek moyang kelompok ini, membedakan pengaruhnya terhadap sistem adrenergik. Ini dikembangkan lebih lanjut di J. Glowinski, J. Axelrod (1964), yang menunjukkan bahwa imprimine menghambat reuptake norepinefrin di ujung serat saraf presinaptik, yang menyebabkan peningkatan jumlah mediator di celah sinaptik. Belakangan, ditemukan bahwa imipramine menghambat tidak hanya reuptake norepinephrine, tapi juga serotonin.

Pada tahun yang sama, usaha pertama dilakukan untuk menemukan hubungan antara efek klinis dan profil farmakologis antidepresan pertama. Disarankan agar blokade serotonin reuptake, disertai akumulasi, menyebabkan peningkatan mood, dan blokade reuptake norepinephrine berkorelasi dengan peningkatan aktivitas. Namun, berdasarkan hipotesis awal, sulit untuk menjelaskan fakta bahwa efek farmakologis (peningkatan tingkat neurotransmitter) antidepresan segera muncul, dan efek terapeutik hanya muncul setelah 2-3 minggu. Kemudian ditemukan bahwa efek terapeutik antidepresan tidak begitu terkait dengan fenomena penghambatan reuptake neurotransmiter, namun dengan perubahan sensitivitas reseptor sinaptik terhadapnya. Ini menandai dimulainya pengembangan hipotesis adaptif tindakan terapeutik antidepresan. Penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan kronis yang paling antidepresan menyebabkan sejumlah perubahan dalam membran postsynaptic, seperti penurunan kepadatan serotonin 5-NT2- dan reseptor a2-adrenergik, meningkatkan jumlah reseptor GABA-ergik dan lain-lain. Salah satu konsep baru mengasumsikan bahwa hasil depresi Gangguan kerja jaringan syaraf tiruan, dan kerja antidepresan adalah memperbaiki proses informasi di jaringan yang rusak. Inti kerusakan jaringan ini adalah pelanggaran proses neuroplastisitas. Dengan demikian, ternyata penggunaan antidepresan yang berkepanjangan meningkatkan perkembangan neuron baru di daerah hippocampus dan bagian lain dari sistem limbik otak. Pengamatan ini sangat penting untuk memahami penyebab tindakan antidepresan yang aneh dalam penunjukan mereka, terlepas dari jenis obatnya: respons seluler tertunda pada waktunya, yang menjelaskan alasan respons tertunda terhadap terapi antidepresan.

Setelah penemuan imipramine, sintesis obat baru sedang dalam proses pembuatan obat dengan struktur kimia dekat, yang secara tradisional masih disebut antidepresan trisiklik.

Dalam literatur Inggris dan Rusia ada perbedaan dalam terminologi. Dengan demikian, dalam literatur Soviet dengan istilah "trisiklik antidepresan" (TA) hanya menyiratkan struktur trisiklik antidepresan, sedangkan dalam sastra Inggris dalam kelompok TA termasuk obat-obatan seperti trisiklik atau struktur tetracyclic. Pendekatan ini buatan sampai batas tertentu, karena persiapan yang memiliki struktur tri dan tetrasiklik berbeda tidak hanya pada struktur kimia, tetapi juga mekanisme kerja. Sebagai contoh, mianserin antidepresan tetrasiklin memiliki mekanisme tindakan yang unik, dimana ia meningkatkan pelepasan norepinephrine dengan menghalangi reseptor a2-adrenergik presinaptik.

Ke depan, dengan akumulasi pengalaman dalam penggunaan klinis, pengembangan obat mempertimbangkan selektivitasnya, yaitu. Kemampuan untuk secara selektif mempengaruhi reseptor tertentu. Penghambat non selektif reuptake neurotransmiter.

Antidepresan trisiklik klasik, tergantung pada jumlah kelompok metil pada sisi nitrogen - rantai samping, dibagi menjadi amina sekunder dan tersier. Amina tersier meliputi amitriptyline, imipramine, dan clomipramine; ke sekunder - nortriptyline, desipramine. Hal ini diyakini bahwa amina tersier memiliki afinitas yang lebih besar untuk reseptor serotonin, sementara amina sekunder dikaitkan dengan reseptor noradrenergik. Efek terbesar pada reuptake serotonin dari kelompok TA klasik diberikan oleh clomipramine. Semua persiapan yang berkaitan dengan amina tersier memiliki efek yang hampir sama dengan reuptake norepinephrine. Beberapa penulis menganggap perlu untuk mengisolasi TA dengan tindakan serotonergik (C-TA), noradrenalinergik (H-TA) yang dominan. Menurut S.N. Mosolov (1995), signifikansi klinis dari pemisahan ini dipertanyakan dan hal itu berkaitan tidak hanya dengan fakta bahwa noradrenergik dan serotoninergic sistem terkait erat, tetapi juga dengan fakta bahwa sebagian besar TA kekurangan selektivitas dan diblokir menangkap hampir sama presinaptik dari noradrenalin dan serotonin. Konfirmasi ini dan fakta bahwa amina tersier dimetabolisme dalam tubuh menjadi amina sekunder. Metabolit aktif dari obat ini - desipramin, nortriptyline dan desmethylclomipramine, yang mempengaruhi transmisi noradrenalin, - berpartisipasi dalam efek antidepresan holistik obat tersebut. Dengan demikian, TA yang paling tradisional adalah obat yang mempengaruhi baik reuptake serotonin maupun norepinephrine. Semua perwakilan kelompok antidepresan ini memiliki pengaruh yang sangat kecil terhadap pengambilan kembali dopamin. Serentak, mereka adalah senyawa dengan profil neurokimia yang luas dan mampu menyebabkan berbagai efek farmakodinamik sekunder. Mereka dapat bertindak tidak hanya pada penangkapan monoamina, tetapi juga pada kolinoreptor pusat dan perifer dari jenis muskarinik, reseptor a2-adrenergik dan reseptor histamin, yang kebanyakan efek samping terapi dikaitkan.

Efek samping antidepresan trisiklik klasik beragam.

Dengan tindakan menyeluruh holinoblokiruyuschim TA yang berhubungan dengan mulut kering, mydriasis, peningkatan tekanan intraokular, gangguan akomodasi, takikardia, konstipasi (sampai paralitik ileus) dan buang air kecil tertunda.

Dalam hal ini, obat dikontraindikasikan dalam glaukoma, hiperplasia prostat. Efek antikolinergik periferal bergantung pada dosis dan hilang setelah penurunan dosis obat.

Dengan efek antikolinergik sentral dari antidepresan ini, kemungkinan perkembangan kejang delirium dan kejang berhubungan dengan penerimaan mereka. Efek samping ini juga memiliki efek dosis-dependent. Secara khusus, risiko pengembangan delirium meningkat dengan konsentrasi amitriptilin dalam darah yang melebihi 300 ng / ml dan lebih mungkin terjadi bila konsentrasi mencapai 450 ng / ml dengan amitriptyline. Efek antikolinergik juga dapat berkontribusi pada perkembangan takikardia.

Efek sedatif dikaitkan dengan blokade reseptor histamin H1 antidepresan ini. Hal ini dapat digunakan untuk mengobati gangguan tidur yang terkait dengan depresi, namun kantuk di siang hari seringkali membuat terapi menjadi sulit dan menyebabkan pasien menjadi negatif dalam minum obat. Persiapan dengan efek sedatif disarankan untuk menunjuk pasien dengan kecemasan parah pada r pertama tahap terapi, namun pada saat kemudian kelebihan sedasi membuat sulit untuk menilai secara memadai kondisi pasien.

TA klasik telah diucapkan kardiotoksisitas, yang dimanifestasikan oleh gangguan konduksi pada nodus atrioventrikular dan ventrikel jantung (tindakan seperti kuinin), aritmia, dan penurunan kontraktilitas miokard.

Dengan penerimaan TA klasik, kenaikan nafsu makan mungkin terjadi, diikuti oleh peningkatan berat badan, yang meningkatkan risiko pembentukan sindrom metabolik dalam depresi.

Alasan serius mengapa seseorang harus sangat berhati-hati saat memberikan TA klasik adalah frekuensi bunuh diri yang selesai terkait dengan overdosis obat tersebut. Dalam literatur, ada korelasi langsung antara administrasi pengobatan ini dan hasil fatal dari usaha bunuh diri.

Efek samping terapi menyebabkan hati-hati dalam penunjukan TA klasik. Menurut standar modern terapi untuk depresi yang dikembangkan oleh para ahli WHO, obat-obatan ini bukan obat lini pertama dan penggunaannya direkomendasikan hanya di lingkungan rumah sakit karena dua alasan. Pertama, karena banyaknya efek samping yang berbeda. Kedua, dengan penunjukan TA klasik, diperlukan titrasi dosis. Pasien sebelum penunjukan dana ini harus menjalani survei untuk menyingkirkan gangguan somatik yang signifikan secara klinis. Mengingat efek kardiotoksik yang diungkapkan, EKG harus dilakukan sebelum meresepkan kelompok ini. Pasien dengan interval QT lebih dari 450 ms mewakili kelompok risiko komplikasi dari sistem kardiovaskular, sehingga penggunaan agen ini tidak diinginkan; Kehadiran glaukoma atau adenoma kelenjar prostat juga merupakan kontraindikasi untuk pengangkatan TA klasik.

SSRI adalah kelompok obat yang heterogen dalam struktur kimia (senyawa tunggal, ganda dan multisiklik), namun memiliki mekanisme tindakan yang sama. Aktivitas antidepresan SSRI telah ditunjukkan dalam sejumlah besar penelitian terkontrol. SSRI telah menemukan aplikasi yang luas tidak hanya dalam perawatan depresi, tapi juga untuk pengobatan penyakit spektrum depresi (gangguan obsesif-kompulsif, kecemasan dan fobia, fobia sosial, dll.). SSRI dalam praktik klinis dunia modern - obat lini pertama untuk terapi depresi. Kelompok ini mencakup 6 antidepresan; fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram.

Fluoxetine dari semua SSRI memiliki efek penghambatan terkuat pada reseptor 5-HT2c. Penghambatan reseptor ini mempengaruhi aktivitas sistem norepinephrine dan dopamine. Pengaruh ini menentukan sifat aktivasi obat, yang lebih terasa di dalamnya daripada di SSRI lainnya. Efek seperti itu dari sudut pandang klinis dapat dicirikan sebagai tak tentu. Di satu sisi, efek obat pada reseptor 5-HT2c dapat menyebabkan insomnia, meningkatnya kecemasan, perkembangan rangsangan. Di sisi lain, tindakan farmakologis ini sangat diharapkan pada pasien dengan hipersomnia, inhibisi dan depresi apatoanergic.

Sertraline, berbeda dengan antidepresan lain dari kelompok ini, memiliki kemampuan untuk memblokir pengambilan kembali dopamin, namun lebih lemah daripada penghambatan reuptake serotonin. Efek pada pengambilan kembali dopamin terjadi saat obat digunakan dalam dosis besar. Hasil afinitas untuk reseptor dopamin adalah kemampuannya untuk menyebabkan gejala ekstrapiramidal. Sertralin efektif dalam pengobatan depresi melankolis, berkepanjangan, serta depresi psikotik.

Fluvoxamine memiliki efek klinis yang khas, yang kami jelaskan dengan sifat farmakodinamik sekundernya, yaitu efek pada reseptor D1, yang terkait dengan stimulasi aktivitas kognitif. Dengan demikian, fluvoxamine dapat dianggap sebagai obat pilihan dalam pengobatan depresi pada pasien lanjut usia, disertai dengan gangguan kognitif parah. Selain itu, adanya efek positif pada proses kognitif dan ingatan membuatnya tepat untuk menggunakannya pada pasien yang terlibat dalam pekerjaan mental.

Paroxetine adalah penghambat serotonin reuptake yang paling potensial, sebagai tambahan, ini lebih kuat daripada SSRI lainnya, menghambat reuptake norepinephrine. Efek ini pada paroksetin tidak diucapkan seperti pada TA (amitriptyline). Obat ini, dibandingkan dengan SSRI lainnya, juga memiliki afinitas terbesar untuk reseptor muskarinik. Oleh karena itu, bila menggunakan paroxetine, sembelit, retensi urin, dan kecenderungan untuk meningkatkan berat badan lebih sering tercatat. Selain itu, ia memiliki efek sedatif yang lebih kuat daripada yang lain, yang dapat digunakan untuk mengobati pasien dengan kecemasan parah.

Citalopram memiliki afinitas terbesar untuk reseptor histamin H1 dibandingkan dengan SSRI lainnya. Afinitas obat untuk reseptor H1, misalnya, lebih dari 100 kali lebih besar daripada fluvoxamine. Hal ini terkait dengan kemampuan citalopram untuk meningkatkan nafsu makan karbohidrat dan dengan demikian berkontribusi pada perkembangan obesitas.

Escitalopram adalah enansiomer S yang aktif dari citalopram. Escitalopram melekat, dan agak berbeda dari antidepresan serotonergik lainnya, mekanisme kerja: berinteraksi tidak hanya dengan protein situs-transporter mengikat utama serotonin, tetapi juga dengan (alosterik) situs sekunder, sehingga blokade yang lebih cepat, lebih kuat dan gigih dari serotonin reuptake karena efek modulasi ikatan alosterik. Pada saat yang sama, escitalopram ditandai oleh afinitas yang lebih rendah untuk reseptor H1 histamin daripada citalopram.

Efek samping SSRI terkait dengan efek pada pistonens serotonin. Reseptor serotonin diwakili secara luas di sistem saraf pusat dan perifer, serta organ dan jaringan (otot polos bronki, saluran pencernaan, dinding pembuluh darah, dan lain-lain). Efek samping yang paling sering terjadi adalah gangguan pada saluran cerna: mual, muntah, muntah diare yang jarang (akibat rangsangan reseptor 5-HT3 serotonin 3 sub tipe). Kelainan ini sangat sering terjadi (pada 25-40% kasus) terjadi pada tahap awal terapi dan bersifat sementara. Untuk mengurangi kemungkinan terjadinya, dianjurkan untuk memulai terapi dengan dosis obat harian rendah dengan peningkatan 4-5 hari pengobatan.

Eksitasi reseptor serotonin dapat disertai oleh tremor, hyperreflexia, pelanggaran koordinasi pergerakan, disartria, sakit kepala. Sekitar 30% dari pasien pada pasien yang menerima SSRI (terutama paroxetine, sertraline) menunjukkan bahwa disfungsi seksual, diwujudkan dalam melemahnya ereksi, ejakulasi penundaan, sebagian atau lengkap anorgasmia, yang sering menyebabkan under-penolakan untuk melanjutkan terapi. Fenomena yang tidak diinginkan ini juga bergantung pada dosis, dan bila muncul, pengurangan dosis dianjurkan.

Komplikasi terapi yang paling berbahaya dengan antidepresan ini adalah "sindrom serotonin". Menurut S.N. Mosolova dkk. (1995), manifestasi awal sindrom serotonin terutama mempengaruhi sistem gastrointestinal dan saraf tubuh. Awalnya, ada turbulensi, kolik di perut, perut kembung, tinja longgar, mual, kurang sering muntah dan dispepsia lainnya. Gejala neurologis meliputi gejala ekstrapiramidal (tremor, disartria, kegelisahan, hipertensi otot), hyperreflexia dan mywalklonic twitching, yang biasanya dimulai dengan kaki dan menyebar ke seluruh tubuh. Mungkin ada gangguan gerakan berupa ataksia (mendeteksi menggunakan sampel). Meskipun antidepresan serotonergik secara praktis tidak mempengaruhi sistem kardiovaskular dan bahkan mampu memperlambat irama jantung, dengan perkembangan sindrom serotonin, takikardia sering meningkatkan tekanan darah.

Dengan penambahan berat badan, banyak pasien mengembangkan keadaan seperti mania (jangan dikelirukan dengan kemungkinan pembalikan pengaruh) dengan lompatan gagasan yang dipercepat dengan ucapan tercoreng, gangguan tidur, hiperaktif, dan terkadang gejala kebingungan dan disorientasi. Tahap akhir dari sindrom serotonin sangat mirip dengan gambar ZNS: suhu tubuh meningkat tajam, keringat banyak, wajah masam, greasiness-nya muncul. Kematian berasal dari gangguan kardiovaskular akut. Kursus ganas semacam itu sangat jarang terjadi (kasus individual telah dijelaskan dengan kombinasi SSRI dengan inhibitor MAO), bagaimanapun, karakteristik gangguan gastrointestinal dan neurologis sering ditemukan pada terapi kombinasi dengan obat serotonergik, dan dikombinasikan dengan inhibitor MAO, menurut beberapa data, hampir setengah dari pasien

Bila sindrom serotonin terjadi, obat harus dihentikan segera dan agen antiserotonin harus diberikan pada pasien: beta-adrenoblocker (propranolol), benzodiazepin, dan lain-lain.

Inhibitor selektif reuptake noradrenalin dan serotonin juga disebut obat dual-acting. Inilah cara mekanisme tindakannya, seperti TA klasik, dikaitkan dengan kemampuan untuk menghambat reuptake dua neurotransmitter, namun mendekati SSRI dalam profil tolerabilitas. Dalam uji klinis, mereka telah membuktikan diri sebagai antidepresan dengan aktivitas thymoanaleptic yang diucapkan.

Venlafaxine tidak memiliki afinitas untuk reseptor M-cholino, a-adreno, atau H1. Ini memiliki jangkauan terapeutik yang luas. Blokade reuptake serotonin dan norepinephrine bergantung pada dosis. Bila menggunakan obat dosis tinggi ada risiko kenaikan tekanan darah. Saat pembatalan venlafaxin sering terjadi penarikan sindrom.

Duloxetine, seperti venlafaxine, tidak memiliki afinitas yang signifikan pada reseptor M-cholino, a-adreno atau β. Pada efek pada transmisi noradrenalin, obat ini secara signifikan melebihi obat lain dari kelompok ini. Efek ampuh pada metabolisme norepinephrine ditentukan oleh profil toleransi venlafaxine yang kurang menguntungkan dibandingkan dengan SSRI karena risiko perkembangan takikardia dan peningkatan tekanan darah.

Milnacipran memiliki efek yang lebih kuat pada transmisi noradrenalin daripada pada serotonin. Pada dosis minimum (50 mg / hari) milnakipran bekerja sebagai inhibitor selektif reuptake norepinephrine, namun dengan dosis meningkat, efek serotonergik ditambahkan. Seperti lain inhibitor selektif serotonin reuptake dan norepinefrin yang, Milnacipran tidak memiliki afinitas untuk M-holino-, a-adrenergik atau H1-reseptor, dan lain-lain. Dengan profil efek samping SSRI Milnacipran dekat, tetapi lebih sering direkam pusing, berkeringat dan retensi buang air kecil.

Pemblokir jalur metabolisme neuroamines (monoamine oxidase inhibitor)

MAO - enzim spesifik yang mengkatalisis deaminasi oksidatif monoamina, memainkan peran kunci dalam metabolisme dan inaktivasi serotonin, norepinephrine dan sebagian dopamin. Mekanisme kerja inhibitor MAO adalah blokade enzim ini, yang menyebabkan melambatnya degradasi metabolik neurotransmiter monoamina dengan peningkatan kandungan intraseluler dan pelepasan presinaptik. Efek penghambatan memanifestasikan dirinya dengan satu penggunaan obat-obatan. Penghambat MAO juga menyebabkan deaminasi beta-phenylethylamine, dopamine, tyramine, yang masuk ke tubuh dengan makanan. Pelanggaran deaminasi tyramine non-selektif inhibitor MAO ireversibel menyebabkan apa yang disebut keju (atau tyramine) sindrom diwujudkan perkembangan krisis hipertensi ketika mengkonsumsi makanan yang kaya tyramine (keju, krim, merokok, kacang-kacangan, bir, kopi, anggur merah, ragi, coklat, daging sapi dan hati ayam, dll). Bila menggunakan inhibitor MAO nonselektif tidak aktif, makanan ini harus dikeluarkan dari makanan.

Penghambat MAO dibagi menjadi dua kelompok:

• inhibitor MAO nonreversibel nakal (nialamide);
• inhibitor MAO selektif reversibel (pyrlindole, moclobemide, befol, tetryndol).

Pengalaman klinis dikonfirmasi tingkat keparahan dan efek samping yang berbahaya dari inhibitor ireversibel MAO (hepatotoksisitas, potensiasi efek tyramine pressor) terkait dengan berkepanjangan, sebagai memperkuat atau menerima penghambatan ireversibel aktivitas enzimatik, menuntut penolakan berarti aplikasi luas dari seri ini. Saat ini, mereka dianggap hanya sebagai obat lini kedua.

Penghambat MAO selektif reversibel memiliki aktivitas antidepresan tinggi, tolerabilitas yang baik dan toksisitas yang lebih rendah. Mereka dianggap seefektif TA dan SSRI, namun agak kurang efektif daripada inhibitor MAO ireversibel. Diantara efek samping dari obat ini harus diperhatikan mulut kering yang kabur, takikardia, fenomena dyspeptic; Dalam kasus yang jarang terjadi, pusing, sakit kepala, kegelisahan, kegelisahan dan reaksi alergi kulit bisa terjadi. Risiko pengembangan sindrom serotonin dengan kombinasi inhibitor MAO dengan antidepresan lain yang meningkatkan kadar serotonin, seperti SSRI, TA, dan antidepresan serotonergik spesifik, tinggi. Untuk mencegah perkembangan efek samping yang parah, perlu untuk mengamati interval pengangkatan obat serotonergik, yang bergantung pada masa paruh obat yang digunakan, namun paling tidak 2 minggu sebelum dan sesudah pemberian inhibitor MAO ireversibel. Bila menggunakan inhibitor MAO setelah fluoxetine, interval bebas pengobatan meningkat menjadi 4 minggu. Dengan penunjukan obat serotonergik setelah inhibitor MAO reversibel moclobemide, dapat disingkat menjadi 3 hari. Pembatasan dalam diet produk mengandung tyramine saat menggunakan inhibitor MAO reversibel tidak begitu ketat, namun bergantung pada dosis obat. Jadi, bila moclobemide digunakan dalam dosis di atas 900 mg / hari, risiko interaksi dengan tyramine menjadi signifikan secara klinis.

Pirlindol (pyrazidol) adalah antidepresan domestik yang dikembangkan bersama oleh ahli farmakologi dan psikiater dari Institut Penelitian Psikiatri Kementerian Kesehatan Federasi Rusia lebih dari 30 tahun yang lalu. Selama hampir 20 tahun, obat tersebut telah berhasil digunakan untuk mengobati depresi sampai saat dimana, karena situasi ekonomi, produksinya dihentikan. Setelah absen sepuluh tahun, produksi dilanjutkan pada tahun 2002.

Obat ini adalah salah satu perwakilan pertama inhibitor MAO selektif reversibel. Menurut struktur kimianya, senyawa ini termasuk golongan antidepresan empat siklus. Pirlingol menemukan mekanisme tindakan asli, yang memiliki kemampuan untuk secara bersamaan menghambat aktivitas MAO dan menghalangi jalur penghancuran metabolik monoamina, secara selektif meniadakan serotonin dan adrenalin. Dengan cara ini, bekerja pada mekanisme neurokimia yang diketahui dari onset depresi, obat tersebut menyadari sifat antidepresannya.

Pirlindol cepat diserap, penyerapan diperlambat oleh asupan makanan. Bioavailabilitas adalah 20-30%. Lebih dari 95% obat mengikat protein plasma darah. Jalur utama metabolisme adalah ginjal. Farmakokinetik pyrrolindol tidak menunjukkan ketergantungan dosis linier. Jangka waktu paruh berkisar antara 1,7 sampai 3,0 jam.

Hasil penelitian ilmiah dalam dua dekade pertama setelah penciptaan pyrlindole menunjukkan keaslian obat yang signifikan. Dalam penelitian ini, kemanjuran pyrlindole yang tidak diragukan sehubungan dengan gejala depresi ditunjukkan, onset efek terapeutik yang cepat dan keamanan tinggi ditunjukkan; aplikasi Pirlindol tidak unggul antidepresan Saya pembangkit listrik timoanalepticheskogo dampak dan bahkan kalah dengan mereka dalam hal ini, tetapi menunjukkan keunggulan tertentu karena fakta bahwa tidak menyebabkan eksaserbasi gejala psikotik, gelisah dan inversi mempengaruhi. Efek pengaktifan pyrlindole ditandai oleh efek efek ringan pada gejala penghambatan dan adinamia, tidak menyebabkan meningkatnya kecemasan, agitasi dan ketegangan. Mereka dengan suara bulat mengenali spektrum efek terapeutik obat yang luas pada manifestasi depresi, sehubungan dengan mana pyrlinol disebut obat universal, tindakan seimbang. Fitur yang paling menarik dari tindakan antidepresan pyrlindole adalah kombinasi dari efek pengaktifan dan efek anti-kecemasan bersamaan dengan tidak adanya hipersedisi, kantuk dan penghambatan yang meningkat, yang dikenal sebagai karakteristik diuretik thiazide. Ketiadaan disosiasi tajam antara tindakan pengaktifan dan anxiolitik pyrrolindole menyebabkan efek terapeutik yang harmonis pada gejala depresi. Pada awal studi klinis obat, efek dosis-dependentnya terlihat. Penggunaan obat dalam dosis kecil dan menengah (75-125 mg / hari) menunjukkan efek pengaktifannya dengan lebih jelas, dengan dosis meningkat (sampai 200 mg / hari dan lebih), komponen anti kecemasan tindakan lebih jelas.

Kembalinya pirlingol ke praktik klinis mengkonfirmasi relevansinya dan kemampuannya untuk bersaing dengan antidepresan baru karena kurangnya efek samping kolinolitik, efisiensi dan keterjangkauan akuisisi yang relatif tinggi. Dari perspektif dokter dihadapkan dengan pilihan antidepresan dalam situasi klinis tertentu, adalah penting bahwa pirlindol memiliki niche terapeutik, di mana perbatasan telah meningkat pesat karena fakta bahwa mereka telah menjadi lebih mungkin untuk mengidentifikasi depresi ringan dan sedang keparahan dengan gambar atipikal dan pelanggaran prevalensi trevozhnoipohondricheskih di mereka struktur. Perlakuan terhadap kelainan luas ini dilakukan oleh psikiater dan internis. Pengangkatan pirlindola sepenuhnya dibenarkan dan membawa efek terbesar dalam fuzzy, jelas dirancang atau kurang polimorfik sindrom depresi, serta negara-negara yang tidak stabil dengan fluktuasi kedalaman dan variabilitas dari komponen struktural depresi.

Dalam studi yang dilakukan saat ini, aktivitas psikofarmakologis pyrlindole dievaluasi dari sudut pandang konsep efikasi positif dan negatif dalam pemahaman AB. Smulevich (2003). Telah ditunjukkan bahwa dalam pengobatan depresi tingkat nonpsikotik, pyrlindole menunjukkan kemanjuran signifikan dalam depresi dengan predominan efikasi positif (gejala vital, kecemasan dan senesto-hypochondriacal). Depresi dengan khasiat negatif (apatoadadynamic, depersonalisasi) secara signifikan merespons pengobatan dengan pyrlindole.

Selain penggunaan obat pada umumnya psikiatri, telah ditunjukkan bahwa pyrlindole dapat berhasil digunakan untuk mengurangi gangguan afektif yang terkait dengan patologi organ tubuh yang paling beragam, misalnya, dalam pengobatan depresi vegetatif dan somatized. Toleransi obat yang baik dapat dibuktikan dengan kombinasi patologi psikis dan somatik dan kemungkinan kombinasi dengan terapi dasar. Obat tersebut tidak memiliki kardiotoksisitas, tidak mempengaruhi tingkat tekanan darah, denyut jantung, tidak menyebabkan hipotensi ortostatik dan mendeteksi sifat protektif pada hipoksia jaringan akibat gangguan peredaran darah. Perlu dicatat bahwa pyrlinol tidak masuk ke dalam interaksi klinis yang signifikan dengan agen kardiotropik utama yang digunakan dalam pengobatan penyakit jantung koroner.

Pengobatan dengan pyrlindole, sebagai aturan, tidak disertai dengan pengembangan efek yang tidak diinginkan secara klinis yang signifikan atau sangat jarang dibandingkan dengan yang dialami dengan penggunaan diuretik thiazide dan inhibitor MAO ireversibel. Biasanya, hipotensi ortostatik dan aritmia jantung tidak diamati. Penyimpangan di daerah genital tidak khas beberapa antidepresan. Efek cholinolytic seperti kantuk dan sedasi, sangat jarang terjadi. Pada saat bersamaan, penunjukan pirlingol biasanya tidak menyebabkan peningkatan atau perkembangan insomnia dan agitasi, jarang menyebabkan gangguan gastrointestinal. Pyrlindole tidak kompatibel dengan inhibitor MAO lainnya, termasuk obat dengan aktivitas serupa (furazolidon, procarbazine, selegiline). Bila dikombinasikan dengan pirolidon dengan adrenomimetik dan produk yang mengandung tyramine, adalah mungkin untuk meningkatkan efek pressor. Hal ini tidak diinginkan untuk secara simultan mengambil hormon pyrlindole dan tiroid karena risiko pengembangan hipertensi. Pirlingol memiliki kemampuan untuk meningkatkan aksi analgesik. Penggunaan piridin pada saat yang sama dengan diuretik thiazide dan SSRI tidak diinginkan, karena gejala hiperaktif serotonergik mungkin muncul, namun resep mereka segera setelah penghapusan pirolindol diperbolehkan. Telah ditetapkan bahwa piracetam mengintensifkan tindakan pyrlindole, serta antidepresan lainnya, yang dapat menjadi penting dalam taktik terapi depresi kontra depresi. Ketika pyrrolidol dikombinasikan dengan diazepam, efek penenang diazepam melemah tanpa mengurangi efek anxiolitiknya, sementara sifat antikonvulsan diazepam bahkan lebih buruk lagi. Interaksi pyrrolindole dengan diazepam ini bisa digunakan untuk mengurangi efek samping terapi benzodiazepin.

Pirlindol diresepkan secara oral dalam tablet 25 atau 50 mg. Dosis harian awal adalah 50-100 mg, peningkatan dosis dilakukan secara bertahap di bawah kontrol tindakan klinis dan tolerabilitas sampai 150-300 mg / hari. Untuk pengobatan depresi ringan sampai sedang, dosis harian 100 sampai 200 mg biasanya cukup, dengan kondisi depresif yang lebih parah, dosis obat dapat ditingkatkan menjadi 250-300 mg / hari. Dosis harian maksimum adalah 400 mg. Penghakiman tentang keefektifan pengobatan bisa dilakukan setelah 3-4 minggu masuk. Jika hasil positif tercapai, terapi pencegahan harus dilanjutkan selama 4-6 bulan. Pembatalan obat dilakukan setelah pengurangan dosis bertahap selama bulan di bawah kendali keadaan mental untuk menghindari pengembangan sindrom penarikan dengan gejala otonom (mual, anoreksia, sakit kepala, pusing).

Studi toksikologi telah menunjukkan bahwa tidak ada efek toksik beracun yang berpotensi beracun dari pyrrolindol bahkan setelah penggunaan dosis yang terlalu lama yang melebihi dosis terapeutik. Tidak ada khasiat mutagenik, karsinogenik dan klastogenik (induksi kromosomal) yang signifikan secara klinis.

Dengan demikian, pengalaman masa lalu yang berhasil menggunakan pyrlindole, yang diproduksi ulang dalam penelitian modern, menegaskan perlunya penggunaannya dalam mengobati berbagai macam depresi pada umumnya psikiatri dan pengobatan somatik.

[9], [10], [11], [12], [13]

Pengaktifan reuptake serotonin

Untuk kelompok ini meliputi tianeptine (coaxil), yang merupakan struktur kimia TA, namun memiliki mekanisme tindakan khusus. Seperti diketahui, semua antidepresan yang efektif secara klinis menyebabkan peningkatan konsentrasi neurotransmiter, terutama serotonin, di ruang sinaptik dengan menghambat pengambilan kembali mereka, yaitu. Memiliki aktivitas serotoninase. Tianeptine merangsang perampasan serotonin dan oleh karena itu memiliki aktivitas serotonin-negatif. Selain itu, pandangan baru tentang mekanisme tianeptine baru saja muncul. Disarankan agar ia memiliki efek neuroprotective yang meningkatkan aktivitas antidepresan obat ini. Dengan demikian, perubahan neurogenesis dan neuroplastisitas, misalnya di hippocampus, dapat memainkan peran penting dalam efektivitas antidepresan ini. Menurut data eksperimen, tianeptin menunjukkan sifat farmakologis karakteristik antidepresan. Studi klinis, termasuk hasil percobaan multisenter komparatif, menunjukkan keefektifan tianeptin dalam pengobatan depresi neurotik dan hipopsikotik. Juga diketahui bahwa obat tersebut memiliki aktivitas anxiolitik. Keuntungan dari tianeptine termasuk keamanannya yang tinggi. Ini tidak menyebabkan efek samping kognitif, gangguan kardiovaskular psikomotor, gangguan tidur, disfungsi seksual dan tidak mempengaruhi berat badan.

Pengaktifan reuptake serotonin

Mekanisme kerja	Obatnya
Antagonis 2-adrenoseptor	Mianserin
Antidepresan serotonergik noradrenergik dan spesifik	Mirtazapine
Antagonis reseptor 5-HT3 dan agonis reseptor melatonin-1	Agomelatin

Mianserin (antidepresan empat siklus) memiliki mekanisme tindakan yang unik, yang ditunjukkan oleh peningkatan pelepasan norepinephrine akibat blokade reseptor a2-adrenergik presynaptic. Reseptor ini, yang merangsang norepinephrine intrasinaptik, dalam keadaan biasa mengurangi pelepasan ion kalsium dan dengan demikian mengurangi pelepasan norepinefrin yang bergantung pada kalsium. Mianserin, dengan menghalangi reseptor a2-adrenergik presynaptic, meningkatkan konsentrasi kalsium intra-neuronal, yang meningkatkan pelepasan norepinephrine. Mianserin memiliki efek antidepresan, disertai efek anti-kecemasan dan sedasi. Efek samping khas mianserin, seperti hipotensi ortostatik dan sedasi, dikaitkan dengan efek obat pada reseptor a1-adreno-dan H1-histamin di otak.

Mirtazapine (senyawa empat siklik) adalah antidepresan serotonergik noradrenergik spesifik. Mekanisme kerja obat cukup kompleks. Memblokir a2-adrenoreseptor, meningkatkan pelepasan noradrenalin, yang menyebabkan peningkatan neurotransmisi noradrenergik. Meningkatkan transmisi serotoninovoy terjadi melalui dua mekanisme. Pertama, efek obat pada a1-adrenoreseptor, yang terletak di badan sel neuron serotonergik. Stimulasi reseptor ini menyebabkan peningkatan laju pelepasan serotonin. Mekanisme lain tindakan mirtazapine dikaitkan dengan efek pada a2-adrenoreceptor yang terletak pada terminal neuron serotonergik. Obat ini mencegah efek penghambatan norepinephrine pada transmisi serotonergik dari pengaruh yang ditandai oleh afinitas obat yang moderat terhadap reseptor histamin, akibatnya dapat menyebabkan kantuk dan peningkatan nafsu makan.

Belum lama ini, dikembangkan kerja agomelatin secara bersamaan sebagai agonis reseptor melatonin-1 dan sebagai antagonis reseptor 5-HT2c. Hasil penelitian pendahuluan memberi dasar untuk percaya bahwa obat ini memiliki aktivitas anxiolytic dan mampu mempercepat sinkronisasi ulang ritme sirkadian.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klasifikasi klinis antidepresan

Isolasi indikasi untuk resep antidepresan yang didiferensiasi berdasarkan evaluasi struktur klinis adalah karena banyaknya pekerjaan psikiater domestik.

Dasar pemisahan antidepresan dengan menggunakan data klinis pada awalnya meletakkan dua komponen penting dari pengaruh depresi - kecemasan dan penghambatan. Jadi, amitriptilin dianggap sebagai obat dengan efek sedatif, dan melipramine disebut sebagai alat untuk mengaktifkan pasien. Pendekatan ini tidak terlepas dari kemanfaatan dan sudah digunakan sampai saat ini dalam pengelompokan antidepresan. Contohnya adalah klasifikasi yang diajukan oleh S.N. Mosolov (1996), di mana obat dibagi menjadi tiga kelompok: tindakan penenang, pengaktifan dan keseimbangan. Kelayakan pendekatan ini terdiri dari alokasi target "klinis" untuk tujuan obat ini atau obat itu. Namun, menurut AC Avedisovoy (2005), pemisahan ini cukup kontroversial, karena memungkinkan satu dan efek antidepresan yang sama dipandang sebagai terapi atau sebagai sisi tergantung pada situasi. Dengan demikian, penenang dan efek sedatif (pengurangan kecemasan, peningkatan tidur) dapat dianggap sebagai terapi pada beberapa pasien, dan sebagai sisi (mengantuk, lesu, kehilangan konsentrasi) - yang lain, dan efek pengaktif - sebagai terapi (peningkatan aktivitas, penurunan manifestasi asthenic) atau sebagai efek samping (iritabilitas, ketegangan internal, kecemasan). Selain itu, sistematisasi ini tidak membedakan antara efek penenang dan anxiolitik antidepresan. Sementara itu, banyak antidepresan generasi baru - SSRI, selective serotonin reuptake stimulan - praktis tanpa sifat sedatif tetapi telah diucapkan efek anxiolytic.

Tidak diragukan lagi, pengembangan dan sistematisasi antidepresan dengan keterlibatan data klinis merupakan area penting dalam psikiatri klinis. Namun, fakta efektivitas hampir semua antidepresan bekas (generasi pertama dan generasi berikutnya), yang tidak melebihi 70%, berulang kali dikonfirmasi sampai saat ini. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa depresi adalah keadaan heterogen secara patogenik.

Dalam beberapa tahun terakhir, pekerjaan dilakukan, difokuskan pada alokasi indikasi terdiferensiasi untuk penunjukan antidepresan dengan mempertimbangkan ciri patogenetik berbagai komponen keadaan depresi. Jadi, terapi depresi non-melankolis disarankan dimulai dengan SSRI. Saat mendaftarkan depresi melankolis, perlu menggunakan obat dengan mekanisme aksi ganda atau TA.

Dalam depresi psikotik, perlu untuk memperluas efek reseptor dan untuk meresepkan agen yang mempengaruhi transmisi dopamin, mis. Hal ini diperlukan untuk menggabungkan antidepresan dengan antipsikotik atau menggunakan antidepresan yang mempengaruhi transmisi dopamin. Pendekatan ini, tentu saja, untuk menguji keefektifannya memerlukan penelitian klinis khusus, namun tampaknya menjanjikan pembuatan klasifikasi klinis atau bahkan patogenetik.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Penghapusan antidepresan

Penghentian mendadak dapat menyebabkan gejala penarikan yang telah dijelaskan untuk semua jenis antidepresan, namun sangat umum terjadi pada penghambat SSRI dan MAO. Gejala ini - agitasi, gangguan tidur, keringat berlebihan, sensasi gastrointestinal dan sakit kepala yang tidak enak - bisa bertahan hingga 2 minggu. Gejala tersebut meningkatkan risiko kambuh dini dan dapat mempengaruhi aliansi terapeutik. Tiba-tiba penghentian pengobatan dengan TA dapat menyebabkan sindrom kolinergik pada pasien yang rentan, terutama pada orang tua dan pasien dengan gejala neurologis.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],