Demensia pada Alzheimer: Apa yang Terjadi?

Perubahan makroskopis pada penyakit Alzheimer meliputi atrofi otak yang menyebar dengan penurunan volume konvolusi dan pelebaran alur. Dengan pemeriksaan patohistologis, pasien dengan penyakit Alzheimer didiagnosis dengan plak pikun, glomeruli neurofibrillary dan penurunan jumlah neuron. Perubahan serupa mungkin dilakukan dan dengan penuaan otak normal, namun untuk penyakit Alzheimer, mereka ditandai dengan ekspresi dan lokalisasi kuantitatif mereka, yang memiliki kepentingan diagnostik.

[1], [2], [3], [4]

Sistem kolinergik

Penyakit Alzheimer di otak mengganggu fungsi sistem kolinergik. Korelasi negatif ditemukan antara aktivitas acetylcholinesterase anumum yang ditentukan (enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis asetilkolin) dan tingkat keparahan demensia, yang ditentukan dengan skala khusus sesaat sebelum kematian. Penyakit Alzheimer menandai kematian selektif dari neuron kolinergik. Baik di hewan laboratorium maupun pada manusia, efek negatif agen antikolinergik pada kinerja pengujian yang mengevaluasi memori telah terungkap. Pada saat yang sama, penggunaan agen yang meningkatkan aktivitas kolinergik menyebabkan peningkatan kinerja tes pada hewan laboratorium dan orang-orang dengan perubahan struktural di otak atau terpapar obat antikolinergik. Peran melemahnya aktivitas sistem kolinergik pada patogenesis penyakit Alzheimer dikonfirmasi oleh hasil positif uji klinis inhibitor cholinesterase, enzim yang memberikan degradasi metabolik asetilkolin.

[5], [6], [7], [8],

Sistem adrenergik

Perubahan neurokimia pada penyakit Alzheimer sangat kompleks. Perubahan aktivitas kolinergik dapat diperkuat oleh disfungsi sistem neurotransmiter lainnya. Clonidine, yang merupakan agonis reseptor alfa 2-adrenergik presynaptic, mampu mengganggu fungsi korteks frontal. Antagonis alfa-2-adrenergik (misalnya, idazoksan) meningkatkan pelepasan noradrenalin dengan menghalangi reseptor presinaptik. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa cholinesterase inhibitor meningkatkan kemampuan belajar, dan blokade reseptor alfa 2-adrenergik presynaptic dapat mempotensiasi efek ini. Dengan demikian, peningkatan kemampuan belajar hewan laboratorium diamati, yang diberikan dosis subkelas inhibitor asetilkolinesterase yang dikombinasikan dengan antagonis alfa-adrenoreseptor. Studi klinis tentang kombinasi obat ini saat ini sedang berlangsung.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mekanisme kematian neuron

Asam amino yang menarik

Asam amino rangsang (VAL) dapat memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Telah ditetapkan bahwa apoptosis (kematian sel terprogram) dapat menjadi hasil peningkatan aktivitas sistem otak glutamat. Konsentrasi glutamat dan aspartat yang tinggi terdeteksi pada proyeksi hippocampus, cortico-cortical dan cortico-striatal. Aktivasi reseptor glutamat menyebabkan potensiasi jangka panjang, yang dapat mendasari pembentukan jejak ingatan. Hiperstimulasi reseptor ini dapat menyebabkan efek neurotoxic. Tiga jenis reseptor BAA ionotropika telah diidentifikasi: NMDA, AMPA dan asetat. Reseptor NMDA yang berperan penting dalam proses ingatan dan pembelajaran dapat distimulasi oleh glutamat dan aspartat, sedangkan NMDA sendiri adalah analog kimia asam glutamat. Efek stimulasi glutamat NMDA adalah allosteric yang dimodulasi oleh situs reseptor yang berinteraksi dengan poliamina dan glisin. Saluran kalsium yang terkait dengan reseptor NMDA diblokir oleh ion magnesium dengan cara yang tergantung potensial. Antagonis reseptor NMDA, yang hanya bertindak setelah aktivasi reseptor, juga memiliki situs pengikat di dalam saluran ion. Hewan laboratorium menunjukkan sifat neuroprotektif antagonis reseptor NMDA dan AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Stres oksidatif

Oksidasi dengan pembentukan radikal bebas dapat bertanggung jawab, setidaknya sebagian, untuk kerusakan neuron pada penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Disarankan bahwa efek toksik B-amyloid pada penyakit Alzheimer dimediasi oleh radikal bebas. Pemulung radikal bebas dan obat lain yang menghambat kerusakan oksidatif neuron (misalnya, imunosupresir yang menghambat transkripsi faktor yang terlibat dalam proses neurodegeneratif) dapat berperan dalam pengobatan penyakit Alzheimer di masa depan.

Kalsium

Kalsium adalah mediator kimiawi yang memainkan peran penting dalam fungsi neuron. Selain itu, kerusakan neuron dapat disebabkan oleh pelanggaran homeostasis kalsium. Dalam penelitian yang dilakukan baik di hewan laboratorium maupun pada manusia, telah ditunjukkan bahwa nimodipine (tapi bukan penghambat saluran kalsium lainnya) mampu meningkatkan daya ingat dan pembelajaran.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Peradangan

Partisipasi mekanisme inflamasi pada patogenesis penyakit Alzheimer ditunjukkan oleh data epidemiologis, deteksi faktor inflamasi pada zona neurodegenerasi, serta data yang diperoleh secara in vitro dan pada hewan laboratorium. Dengan demikian, ditetapkan bahwa penyakit Alzheimer kurang umum pada pasien yang memakai obat antiinflamasi non steroid (NSAID) untuk waktu yang lama, dan juga mereka yang diobati untuk rheumatoid arthritis. Sebuah studi prospektif di Baltimore, AS, menemukan risiko penyakit Alzheimer yang lebih rendah pada orang yang memakai NSAID selama lebih dari 2 tahun, dibandingkan dengan kontrol yang disesuaikan dengan usia, dan semakin lama mereka memakai NSAID, semakin rendah risiko penyakit ini. Selain itu, pasangan kembar yang mengejutkan dengan risiko penyakit Alzheimer, penggunaan NSAIDs mengurangi risiko pengembangan penyakit dan menunda perkembangannya.

Dari penanda proses inflamasi di zona neurodegenerasi pada penyakit Alzheimer, interleukin IL-I dan IL-6, mikroglia aktif, Clq (komponen awal dari kaskade komplemen), dan juga reaktan fase akut yang terdeteksi. Studi tentang kultur jaringan secara in vitro dan pada hewan laboratorium mengkonfirmasi konsep bahwa faktor inflamasi dapat berperan dalam patogenesis asma. Sebagai contoh, dalam model tikus transgenik, ditunjukkan bahwa peningkatan produksi IL-6 dikaitkan dengan perkembangan neurodegenerasi, dan toksisitas P-amyloid ditingkatkan oleh Clq, yang berinteraksi dengannya dan meningkatkan agregasinya. Dalam kultur sel yang berbeda, IL-2 meningkatkan produksi protein prekursor amiloid dan meningkatkan efek toksik P-amyloid 1-42.

Metabolisme protein amiloid

Menurut hipotesis dari kaskade amyloid yang diusulkan oleh Selkoe, pembentukan amiloid adalah tahap awal dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Plak neurologis yang mengandung amyloid hadir dalam penyakit Alzheimer di area otak yang berpartisipasi dalam proses ingatan, dan kerapatan plak ini sebanding dengan tingkat keparahan kerusakan kognitif. Selain itu, mutasi genetik yang mendasari penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan produksi dan pengendapan amiloid. Selain itu, pasien dengan sindrom Down, yang sakit dengan penyakit Alzheimer pada usia 50 tahun, sudah memiliki deposit amiloid di otak mereka sejak usia dini - jauh sebelum perkembangan perubahan patomorfologi lainnya menjadi ciri penyakit Alzheimer. Amyloid beta in vitro merusak neuron, mengaktifkan proses mikroglia dan inflamasi, dan blokade pembentukan P-amiloid mencegah efek toksik. Pada tikus transgenik yang ditransplantasikan dengan gen protein prekursor amiloid mutan manusia, banyak tanda patomorfologi penyakit Alzheimer berkembang. Dari sudut pandang farmakologi, tahap awal amyloid cascade adalah target potensial untuk intervensi terapeutik pada penyakit Alzheimer.

Metabolisme protein tau

Glomeruli neurofibriller adalah penanda patogistologis karakteristik penyakit Alzheimer yang lain, namun juga terjadi pada sejumlah penyakit neurodegeneratif lainnya. Glomerulus terdiri dari filamen berpasangan yang dibentuk sebagai hasil agregasi patologis protein tau. Sebagian besar mereka ditemukan di akson. Fosforilasi patologis protein tau dapat mengganggu stabilitas sistem mikrotubulus dan berpartisipasi dalam pembentukan glomeruli. Protein tau fosforilasi terdeteksi di korteks hippocampus, parietal dan frontal, yaitu di zona yang terkena penyakit Alzheimer. Berarti yang mempengaruhi metabolisme protein tau dapat melindungi neuron dari kerusakan yang berhubungan dengan pembentukan glomeruli.

Genetika dan biologi molekular

Perkembangan beberapa kasus penyakit Alzheimer dikaitkan dengan mutasi pada gen yang mengkodekan presenilin-1, presenilin-2 dan protein prekursor amiloid. Genotipe lain, misalnya, APOE-e4, dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer. Ada tiga alel gen apolipoprotein E (APOE), dilokalisasi pada kromosom ke-19: APOE-e2, APOE-e3 dan APOE-e4. Allele APOE-e4 dengan frekuensi yang meningkat terdeteksi pada lansia yang ditempatkan di institusi perawatan. Dalam beberapa penelitian, kehadiran alel APOE-e4 pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang terlambat diketahui dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan penyakit, usia kematian di awal, dan perjalanan penyakit yang lebih parah, namun peneliti lain tidak mengkonfirmasi data ini.