Imuran

Imuran adalah obat imunosupresan dengan bahan aktif azathioprine.

[ 1 ]

Indikasi Imurana

Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid atau obat lain yang mempunyai efek imunosupresif - sebagai sarana mencegah perkembangan penolakan dalam tubuh setelah transplantasi organ tertentu (jantung, ginjal atau hati), dan sebagai tambahan - untuk mengurangi kebutuhan akan adanya kortikosteroid dalam tubuh setelah transplantasi ginjal.

Sebagai obat monoterapi atau dalam kombinasi dengan GCS atau obat lain, sering digunakan untuk mengobati penyakit berikut:

• artritis reumatoid dalam bentuk yang parah;
• SKV;
• polimiositis dengan dermatomiositis;
• hepatitis autoimun aktif dalam tahap perkembangan kronis;
• pemfigus vulgaris;
• poliarteritis nodosa;
• bentuk hemolitik anemia yang berasal dari autoimun;
• ITP kronis refrakter;
• multiple sclerosis dalam bentuk kambuhan.

Surat pembebasan

Dikeluarkan dalam bentuk tablet, sebanyak 25 buah dalam kemasan blister. Di dalam kotak terdapat 4 pelat blister.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamik

Azathioprine merupakan turunan dari 6-MP, yang tidak memiliki aktivitas tetapi bertindak sebagai antagonis purin, dan untuk proses imunosupresif, ia memerlukan penyerapan melalui sel dan anabolisme intraseluler berikutnya dengan pembentukan elemen NTG dalam proses tersebut. Komponen-komponen ini, bersama dengan produk peluruhan lainnya (misalnya, ribonukleotida dari 6-MP), menghambat pengikatan purin secara de novo, serta transformasi bersama nukleotida purin. Selain itu, NTG dimasukkan ke dalam asam nukleat, yang membantu meningkatkan sifat imunosupresif tablet.

Mekanisme tindakan lainnya yang mungkin termasuk penekanan sebagian besar jalur biosintesis dalam asam nukleat, sehingga mengakibatkan keterlambatan proliferasi sel (dari sel-sel yang berpartisipasi dalam amplifikasi dan penentuan respons imun).

Dengan mempertimbangkan mekanisme kerja ini, efek pengobatan dari konsumsi pil berkembang setelah beberapa minggu atau bahkan bulan.

Belum dapat dipastikan bagaimana cara kerja metilnitroimidazol (produk pemecahan azatioprin, bukan 6-MP). Namun, dalam beberapa sistem, metilnitroimidazol memiliki efek yang lebih kuat pada aktivitas zat azatioprin daripada unsur 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Kadar plasma 6-MP dan azathioprine tidak berkorelasi jelas dengan kemanjuran obat atau toksisitas obat.

Penyerapan.

Azathioprine diserap secara bervariasi dan tidak lengkap. Bioavailabilitas rata-rata elemen 6-MP saat mengonsumsi 50 mg obat adalah 47% (kisaran 27-80%). Volume penyerapan seragam di seluruh saluran pencernaan (termasuk lambung dengan sekum dan usus halus). Namun, volume penyerapan 6-MP setelah mengonsumsi azathioprine bervariasi, sehingga mungkin berbeda di tempat penyerapan yang berbeda. Dalam kasus ini, penyerapan akan paling tinggi di usus halus, sedang di lambung, dan paling rendah di sekum.

Meskipun tidak ada uji interaksi makanan yang dilakukan selama penggunaan azathioprine, penelitian telah dilakukan pada parameter farmakokinetik 6-MP, yang terkait dengan azathioprine. Bioavailabilitas relatif rata-rata dari elemen 6-MP berkurang sekitar 26% setelah konsumsi susu atau makanan dibandingkan dengan tidak ada makanan di malam hari. Ketidakstabilan elemen 6-MP dalam susu disebabkan oleh xantin oksidase (30% kerusakan terjadi dalam waktu setengah jam). Tablet harus diminum setidaknya 60 menit sebelum atau 3 jam setelah konsumsi susu/makanan.

Distribusi.

Nilai keseimbangan volume distribusi obat tidak diketahui. Nilai keseimbangan rata-ratanya (± probabilitas simpangan baku) untuk elemen 6-MP adalah 0,9±0,8 l/kg, meskipun nilai ini mungkin diremehkan karena komponen 6-MP didistribusikan tidak hanya di dalam hati, tetapi di seluruh tubuh.

Saat mengonsumsi obat secara oral atau melalui suntikan intravena, konsentrasi komponen 6-MP dalam cairan serebrospinal cukup rendah atau bahkan tidak signifikan.

Proses metabolisme.

Azathioprine dipecah dengan cepat oleh zat GST in vivo, diubah menjadi 6-MP dan methylnitroimidazole. Elemen 6-MP dengan cepat menembus membran sel dan, melewati lebih jauh sepanjang jalur multi-level, mengalami metabolisme ekstensif dengan konversi menjadi produk peluruhan aktif dan tidak aktif (perlu dicatat bahwa tidak ada enzim tunggal yang dianggap dominan). Karena metabolisme yang kompleks, penghambatan enzim tunggal tidak dapat menjelaskan semua kasus efek lemah atau mielosupresi kuat yang ada.

Enzim yang paling sering bertanggung jawab atas metabolisme zat 6-MP atau produk peluruhan berikutnya adalah: TPMT dengan xantin oksidase, serta GPRT dan IMPDH. Enzim lain yang berpartisipasi dalam proses pembentukan produk peluruhan aktif dan tidak aktif adalah GMPS, yang mendorong pembentukan NTG, serta ITPase.

Komponen azathioprine juga dimetabolisme oleh aldehida oksidase untuk membentuk unit 8-hidroksiazathioprine, yang mungkin memiliki aktivitas pengobatan. Namun, ada banyak produk pemecahan tidak aktif yang dibentuk oleh jalur lain.

Ada bukti bahwa polimorfisme gen (gen yang mengkode sistem enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme zat aktif obat) dapat memprediksi efek samping dari penggunaan tablet.

Pengeluaran.

Ketika 100 mg ³⁵ S-azathioprine diberikan, sekitar 50% radioaktivitas diekskresikan dalam urin dan 12% lainnya dalam feses setelah 24 jam. Dalam urin, konstituen utama sering kali merupakan produk pemecahan teroksidasi yang tidak aktif dari asam tiourat. Kurang dari 2% zat diekskresikan dalam urin sebagai 6-MP atau azathioprine. Azathioprine memiliki laju ekskresi yang tinggi, dengan total klirens melebihi 3 L/menit pada relawan. Tidak ada data tentang klirens ginjal atau waktu paruh komponen tersebut. Klirens ginjal dan waktu paruh 6-MP masing-masing adalah 191 mL/menit/m2 ^dan 0,9 jam.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosis dan administrasi

Tablet diminum setidaknya 20 menit sebelum makan atau setelah 3 jam berlalu (ini juga termasuk minum susu).

Dosis orang dewasa untuk transplantasi organ.

Dengan mempertimbangkan rejimen imunosupresi, pada hari pertama terapi diperbolehkan mengonsumsi hingga 5 mg/kg per hari dalam 2-3 dosis. Dosis pemeliharaan adalah 1-4 mg/kg/hari dan diresepkan dengan mempertimbangkan toleransi hematologi tubuh, serta gambaran klinis kondisi pasien.

Hasil uji menunjukkan bahwa pengobatan dengan Imuran harus bersifat jangka panjang, tanpa kerangka waktu tertentu, meskipun obatnya diminum dalam dosis kecil, karena ada risiko penolakan organ yang ditransplantasikan.

Ukuran dosis untuk pengobatan multiple sclerosis.

Untuk multiple sclerosis intermiten (tipe kambuh), dianjurkan untuk mengonsumsi 2-3 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis. Agar pengobatan efektif, mungkin perlu mengonsumsi obat selama lebih dari 12 bulan. Pemantauan perkembangan patologi dapat dimulai setelah 2 tahun terapi.

Ukuran dosis untuk patologi lain.

Dosis awal standar adalah 1-3 mg/kg/hari, tetapi harus disesuaikan berdasarkan respons klinis (yang terjadi setelah beberapa minggu atau bulan terapi) dan toleransi hematologi.

Setelah efek obat mulai terasa, dosis pemeliharaan harus dikurangi hingga jumlah minimum. Jika setelah 3 bulan pengobatan tidak ada perbaikan, perlu diputuskan apakah obat tersebut layak digunakan.

Dosis pemeliharaan obat berkisar antara 1-3 mg/kg/hari. Dosis yang lebih tepat bergantung pada respons individu pasien, serta kondisi dan toleransi hematologinya.

Anak-anak.

Dosis untuk anak-anak untuk mencegah penolakan setelah transplantasi organ tidak berbeda dengan dosis untuk orang dewasa.

[ 9 ]

Gunakan Imurana selama kehamilan

Pada transplantasi ginjal pada orang dengan gagal ginjal, bila dikombinasikan dengan Imuran, peningkatan kesuburan diamati baik pada wanita maupun pria.

Dilarang meresepkan tablet kepada wanita hamil tanpa terlebih dahulu menilai rasio manfaat/risiko penggunaannya.

Tidak ada informasi yang jelas mengenai teratogenisitas obat pada manusia. Uji coba pada hewan menunjukkan bahwa penggunaan obat selama organogenesis menyebabkan perkembangan kelainan bawaan dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Seperti halnya penggunaan obat sitotoksik lainnya, selama periode penggunaan obat oleh salah satu pasangan seksual, keduanya harus menggunakan alat kontrasepsi berkualitas tinggi.

Ada laporan tentang kelahiran prematur dan bayi dengan berat badan lahir rendah ketika seorang wanita mengonsumsi obat tersebut selama kehamilan, terutama bila dikombinasikan dengan GCS. Selain itu, ada laporan tentang keguguran setelah penggunaan Imuran oleh ibu atau ayah.

Pemindahan komponen aktif yang signifikan dengan produk pemecahannya dari ibu ke anak melalui plasenta juga ditemukan.

Beberapa bayi yang ibunya mengonsumsi obat tersebut selama kehamilan mengalami trombositopenia dan leukopenia. Oleh karena itu, jumlah darah ibu hamil perlu dipantau secara cermat.

Jika memungkinkan, sebaiknya hindari mengonsumsi pil selama kehamilan, karena obat tersebut dapat memberikan efek negatif pada janin. Obat ini juga dilarang diresepkan kepada ibu hamil yang menderita artritis reumatoid. Jika memutuskan untuk mengonsumsi obat selama kehamilan atau jika terjadi pembuahan selama terapi, pasien harus segera diperingatkan tentang kemungkinan risiko yang tinggi pada anak.

Ibu menyusui harus menyadari bahwa setelah minum obat, unsur 6-MP akan masuk ke dalam ASI. Oleh karena itu, dianjurkan untuk berhenti menyusui saat minum obat.

Kontraindikasi

Kontraindikasi meliputi: hipersensitivitas terhadap 6-MP, serta azathioprine dan komponen obat lainnya. Obat ini juga tidak boleh diresepkan kepada anak-anak yang menderita multiple sclerosis.

[ 7 ]

Efek samping Imurana

Mengonsumsi pil dapat memicu timbulnya efek samping tertentu:

• komplikasi yang bersifat invasif atau menular: sering kali, orang setelah transplantasi organ, yang diobati dengan Imuran dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, mengalami infeksi yang berasal dari jamur, virus atau bakteri. Terkadang sensitivitas pasien terhadap bakteri dan virus dengan jamur meningkat (ini termasuk infeksi berat dan gangguan atipikal yang disebabkan oleh virus cacar air, herpes zoster dan jenis menular lainnya). Ensefalopati subkortikal dari jenis progresif yang terkait dengan virus JC tercatat sendiri;
• Tumor ganas dan jinak (termasuk polip dengan kista): Jarang terjadi tumor, termasuk melanoma (dan jenis kanker kulit lainnya), NHL, sarkoma (termasuk Kaposi dan jenis lainnya), kanker serviks, serta leukemia myeloid akut, dan myelodysplasia. Kemungkinan berkembangnya NHL dan tumor ganas lainnya (terutama kanker kulit), kanker serviks, atau sarkoma meningkat pada orang yang diobati dengan imunosupresan, terutama setelah transplantasi organ. Oleh karena itu, pengobatan harus dilakukan dalam dosis efektif minimum. Meningkatnya kemungkinan berkembangnya NHL pada orang dengan rheumatoid arthritis yang mengonsumsi imunosupresan kemungkinan besar terkait dengan penyakit itu sendiri;
• Sirkulasi limfatik dan sistemik: leukopenia atau penekanan fungsi sumsum tulang sering diamati. Trombositopenia berkembang cukup sering. Terkadang anemia berkembang. Pansitopenia, anemia megaloblastik atau aplastik, serta agranulositosis dan hipoplasia eritroid jarang terjadi. Gangguan ini terutama merupakan karakteristik individu dengan kecenderungan untuk mengembangkan mielotoksisitas - misalnya, pada orang dengan kekurangan elemen TPMT, dan sebagai tambahan dengan insufisiensi ginjal / hati. Selain itu, gangguan tersebut dapat berkembang pada mereka yang, ketika dikombinasikan dengan allopurinol, tidak mengurangi dosis Imuran. Selama pengobatan, peningkatan volume sel darah merah yang dapat diobati (tergantung pada dosisnya) dan peningkatan kandungan hemoglobin di dalam sel darah merah juga terdeteksi. Pada saat yang sama, perubahan megaloblastik pada fungsi sumsum tulang dicatat, meskipun gangguan parah berkembang sangat jarang;
• Gangguan imun: reaksi intoleransi terkadang terjadi. TEN atau sindrom Stevens-Johnson muncul secara terpisah. Secara berkala, mengonsumsi tablet menyebabkan perkembangan manifestasi klinis individual yang merupakan gejala hipersensitivitas. Di antaranya adalah muntah, menggigil, pusing, diare, perasaan tidak enak badan secara umum, mual, ruam, demam, vaskulitis dengan eksantema, serta artralgia dengan mialgia, gangguan ginjal/hati fungsional, penurunan tekanan darah dan kolestasis. Cukup sering, setelah penggunaan obat berulang kali, efek samping ini muncul kembali. Seringkali, penghentian obat segera dan (jika perlu) tindakan pengobatan suportif membantu pasien pulih. Dengan berkembangnya perubahan signifikan lainnya dalam tubuh, ada laporan kematian yang terisolasi. Jika pasien mengalami intoleransi, perlu untuk menilai dengan hati-hati kelayakan untuk melanjutkan pengobatan;
• lesi di daerah paru-paru, serta sternum: perkembangan pneumonitis yang dapat disembuhkan dicatat secara sporadis;
• Lesi saluran cerna: sering terjadi mual (gangguan ini dapat dihindari dengan minum obat setelah makan). Kadang-kadang terjadi pankreatitis. Divertikulitis atau kolitis terjadi secara sporadis, demikian pula perforasi usus setelah transplantasi organ dan diare parah pada orang dengan radang usus;
• Disfungsi hepatobilier: terkadang disfungsi hati atau kolestasis dapat terjadi, mungkin terkait dengan hipersensitivitas (jika gangguan ini terjadi, kondisinya biasanya kembali normal setelah penghentian obat). Jarang terjadi, kerusakan hati yang mengancam jiwa terjadi (dengan asupan obat kronis, terutama setelah transplantasi organ). Tes histologis menunjukkan purpura hati, dilatasi sinusoid, dan juga trombosis dan hiperplasia nodular tipe regeneratif. Ada beberapa kasus di mana penghentian Imuran menyebabkan perbaikan sementara atau stabil pada manifestasi histologis di hati. Sifat hepatotoksik dimanifestasikan dalam bentuk peningkatan bilirubin, alkali fosfatase, dan transaminase serum;
• kerusakan pada lapisan subkutan dan kulit: alopecia kadang-kadang muncul. Seringkali, kelainan seperti itu hilang dengan sendirinya, bahkan dengan pengobatan yang berkelanjutan. Tidak mungkin menemukan hubungan 100% antara penggunaan obat-obatan dan perkembangan alopecia;
• kelainan dan manifestasi lainnya: timbulnya aritmia, meningitis, timbulnya sakit kepala atau parestesia, timbulnya lesi pada bibir dan dalam mulut, memburuknya penyakit seperti dermatomiositis atau miastenia gravis, serta kelainan pada reseptor pengecap atau penciuman.

[ 8 ]

Overdosis

Di antara manifestasi overdosis: munculnya tukak di dalam tenggorokan, serta pendarahan disertai memar dan infeksi - ini adalah tanda-tanda utama keracunan obat, yang berkembang karena penekanan fungsi sumsum tulang. Efek maksimal terjadi setelah 9-14 hari. Gejala seperti itu lebih sering terjadi pada keracunan kronis daripada akibat keracunan akut. Ada informasi tentang korban yang mengonsumsi satu dosis obat sebanyak 7,5 g. Hasilnya adalah muntah langsung disertai mual dan diare. Kemudian leukopenia dan disfungsi hati berkembang. Tidak ada komplikasi yang muncul selama pemulihan.

Karena obat ini tidak memiliki penawar racun, maka perlu untuk memantau jumlah darah secara ketat, serta melakukan prosedur pendukung umum. Tindakan aktif seperti penggunaan karbon aktif mungkin tidak efektif jika tidak dilakukan dalam waktu 1 jam setelah keracunan.

Perawatan suportif dilakukan sesuai dengan kondisi korban dan rekomendasi nasional untuk terapi dalam kasus keracunan.

Tidak ada informasi tentang seberapa efektif dialisis dalam mengobati keracunan obat, tetapi azathioprine diketahui sebagian dapat didialisis.

[ 10 ], [ 11 ]

Interaksi dengan obat lain

Vaksin.

Sifat imunosupresif obat tersebut mungkin memiliki efek atipikal dan berpotensi negatif pada aktivitas vaksin hidup, dan oleh karena itu vaksinasi pada orang yang sedang diobati dengan Imuran dilarang.

Reaksi ringan terhadap vaksin non-hidup dapat terjadi - hal ini telah diketahui terjadi pada vaksin hepatitis B ketika disuntikkan ke orang yang dirawat dengan kombinasi obat dan kortikosteroid.

Hasil uji klinis kecil menunjukkan bahwa saat mengonsumsi dosis obat standar, tidak terjadi gangguan respons tubuh terhadap suntikan vaksin pneumokokus polivalen (berdasarkan penilaian nilai rata-rata antibodi spesifik tipe antikapsuler).

Kombinasi obat dengan obat lain.

Ribavirin.

Ribavirin menghambat enzim IMPDH, yang mengakibatkan penurunan jumlah 6-TGN aktif yang diproduksi. Selama penggunaan gabungan Imuran dengan obat ini, diamati adanya mielosupresi berat. Oleh karena itu, menggabungkan obat-obatan ini dilarang.

Mielosupresan dengan sitostatika.

Dianjurkan untuk mencoba menghindari penggunaan obat-obatan yang dikombinasikan dengan obat-obatan yang memiliki sifat mielosupresif (misalnya, penisilamin), serta dengan sitostatika. Ada informasi tentang perkembangan gangguan hematologi yang parah saat menggunakan obat dengan kotrimoksazol.

Ada juga bukti kemungkinan terjadinya kelainan hematologi selama penggunaan gabungan azathioprine dengan ACE inhibitor.

Potensiasi sifat mielosupresif indometasin dengan simetidin juga dapat diharapkan jika diberikan bersamaan dengan Imuran.

Allopurinol dengan tiopurinol dan oksipurinol.

Aktivitas xantin oksidase dihambat oleh zat-zat di atas, yang mengakibatkan penurunan tingkat konversi asam 6-thioinosinat bioaktif menjadi asam 6-thiouric, yang tidak memiliki aktivitas biologis. Oleh karena itu, ketika menggabungkan obat-obatan di atas dengan azathioprine atau 6-MP, dosis yang terakhir harus dikurangi hingga 25%.

Aminosalisilat.

Ada bukti bahwa turunan aminosalisilat in vitro, serta in vivo (seperti meslazin dengan olsalazin atau sulfosalazin), menghambat enzim TPMT. Oleh karena itu, bila dikombinasikan dengan komponen-komponen ini, perlu diperhitungkan kemungkinan perlunya pengurangan dosis Imuran.

Metotreksat.

Pemberian oral 20 mg/m2 ^meningkatkan kadar rata-rata 6-MP dalam urin sekitar 31%, dan suntikan metotreksat intravena 2 atau 5 g/m2 ^meningkatkan nilai-nilai ini masing-masing sebesar 69% dan 93%. Oleh karena itu, ketika menggunakan azatioprin dalam kombinasi dengan metotreksat pada dosis tinggi, perlu untuk menyesuaikan dosis obat untuk mempertahankan jumlah sel darah putih yang dibutuhkan dalam darah.

Efek obat pada obat lain.

Antikoagulan.

Ada informasi tentang penekanan efek antikoagulan dari acenocoumarol dan warfarin bila dikombinasikan dengan azathioprine. Ini mungkin memerlukan penggunaan antikoagulan dalam dosis yang lebih tinggi. Dalam hal ini, saat menggabungkan obat-obatan ini, perlu untuk memantau dengan cermat hasil tes koagulasi.

Kondisi penyimpanan

Imuran dijauhkan dari jangkauan anak-anak pada suhu tidak melebihi 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Instruksi khusus

Ulasan

Imuran mendapat ulasan yang cukup beragam. Ada pasien yang mengonsumsi obat tersebut untuk menghilangkan penyakit autoimun dan benar-benar puas dengan efek obat tersebut. Mereka juga mencatat tidak adanya reaksi negatif yang parah (dibandingkan dengan penggunaan agen hormonal). Namun, ada juga kelompok pasien lain yang sama sekali tidak terbantu oleh obat tersebut, sehingga mereka beralih menggunakan obat lain.

Perlu dicatat bahwa Imuran diindikasikan untuk pengobatan penyakit yang cukup serius, sehingga hanya dapat diresepkan oleh dokter spesialis yang berkualifikasi dan berpengalaman dalam mengobati gangguan tersebut. Dalam hal ini, pengobatan sendiri dengan menggunakan obat ini sangat dilarang. Sebelum meresepkan obat, Anda harus menjalani pemeriksaan menyeluruh, yang berdasarkan hasilnya dokter akan menentukan kelayakan penggunaan obat ini.

[ 14 ]

Kehidupan rak

Imuran boleh digunakan selama jangka waktu 5 tahun terhitung sejak tanggal obat diedarkan.

[ 15 ], [ 16 ]