Imur

Imuran adalah obat imunosupresan dengan komponen aktif azatioprin.

[1]

Indikasi Immunes

Hal ini digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid atau obat lain dengan tindakan imunosupresif - sebagai alat untuk mencegah perkembangan penolakan di tubuh setelah transplantasi organ tertentu (jantung, ginjal atau hati), dan sebagai tambahan - untuk mengurangi kebutuhan akan adanya kortikosteroid dalam tubuh setelah transplantasi ginjal.

Sebagai obat monotherapeutik, bersamaan dengan SCS atau obat lain, obat ini sering digunakan untuk mengobati penyakit berikut:

• rheumatoid arthritis dalam derajat yang parah;
• SLE
• polymyositis dengan dermatomiositis;
• Hepatitis aktif tipe autoimun dalam tahap perkembangan kronis;
• pemfigus vulgar;
• polyarteritis tipe nodular;
• hemolitik bentuk anemia asal autoimun;
• ITP refrakter tipe kronis;
• Multiple sclerosis dalam bentuk kambuh.

Surat pembebasan

Terbitkan tablet, sebanyak 25 buah di dalam kemasan blister. Di dalam kotak ada 4 piring melepuh.

[2], [3]

Farmakodinamik

Azathioprine adalah turunan dari zat 6 MP yang tidak beraktivitas, namun bertindak sebagai antagonis purin, dan untuk proses imunosupresi diperlukan penyerapan melalui sel dan anabolisme intraselular selanjutnya dengan pembentukan elemen NTG dalam prosesnya. Komponen ini, bersama dengan produk peluruhan lainnya (misalnya ribonukleotida 6-MP) menghambat pengikatan purin purin purba selama proses de novo, serta konversi timbal balik nukleotida purin. Sebagai tambahan, NTG dimasukkan ke dalam asam nukleat, yang membantu memperkuat sifat imunosupresif tablet.

Di antara mekanisme tindakan lain yang mungkin terjadi adalah penekanan sebagian jalur biosintesis dalam asam nukleat, yang menyebabkan penundaan dalam proliferasi sel (sel-sel yang berpartisipasi dalam amplifikasi, serta penentuan respons kekebalan tubuh).

Dengan mempertimbangkan mekanisme pengaruhnya, efek obat dari mengkonsumsi tablet berkembang setelah beberapa minggu atau bahkan berbulan-bulan.

Bagaimana methylnitroimidazole (produk disintegrasi azathioprin, dan bukan 6-MP), tidak sepenuhnya dijelaskan. Tetapi dalam sistem individu, ini mempengaruhi tingkat aktivitas zat azatioprin dibandingkan dengan elemen 6 MP.

[4]

Farmakokinetik

Indeks 6-MP dan azathioprine di dalam plasma tidak memiliki kecocokan yang jelas antara khasiat obat atau toksisitas obat.

Penyerapan.

Azathioprine diserap bervariasi dan tidak sepenuhnya. Nilai bioavailabilitas rata-rata unsur 6 MP dengan 50 mg obat adalah 47% (kisaran berkisar 27-80%). Volume penyerapan seragam di seluruh saluran pencernaan (ini termasuk perut bersama dengan usus buta dan kecil). Namun indeks penyerapan 6-MP setelah penggunaan azatioprin sangat bervariasi, sehingga bisa berbeda di tempat penyerapan yang berbeda. Yang tertinggi dalam hal ini adalah penyerapan di dalam usus kecil, sedang di dalam perut, dan yang paling rendah di dalam usus halus.

Meskipun tidak ada tes yang telah dilakukan mengenai efek makanan selama penggunaan azatioprin, parameter farmakokinetik 6-MP telah dilakukan yang berhubungan dengan azatioprin. Nilai rata-rata bioavailabilitas relatif unsur 6 MP dikurangi sekitar 26% setelah makan susu atau makanan dibandingkan dengan penolakan makan di malam hari. Ketidakstabilan zat 6 MP di dalam susu disebabkan oleh xanthine oxidase (30% pembusukan dalam periode setengah jam). Diperlukan untuk minum tablet paling sedikit 60 menit sebelum makan susu / makanan atau setelah 3 jam setelah ini.

Distribusi.

Nilai ekuilibrium dari volume pengeluaran obat tidak diketahui. Nilai ekuilibrium rata-rata (± probabilitas standar deviasi) untuk elemen 6 MP adalah 0,9 ± 0,8 l / kg, meskipun angka ini mungkin dianggap remeh, karena komponen 6 MP didistribusikan tidak secara eksklusif di dalam hati, tetapi juga di seluruh tubuh. .

Saat menelan atau menggunakan suntikan secara intravena, konsentrasi komponen 6 MP di dalam CSF cukup rendah atau umumnya kecil.

Proses metabolisme.

Azathioprine selama tes in vivo disintegrates cukup cepat di bawah pengaruh zat GST, berubah menjadi 6 MP, serta methylnitroimidazole. Elemen 6 MP dengan cepat menembus melalui membran sel dan, melewati jalur multi level, menjalani metabolisme ekstensif dengan konversi ke produk peluruhan aktif dan tidak aktif (perlu dicatat bahwa tidak ada enzim yang dianggap dominan). Sehubungan dengan metabolisme kompleks, penghambatan satu enzim, tidak mungkin untuk menjelaskan semua kasus efek ringan atau myelosupresi yang ada.

Paling sering, untuk metabolisme zat 6 MP atau produk degradasi berikutnya, enzim: TPMT dengan xanthine oxidase, serta GFRT dan IMPDG. Enzim lain yang terlibat dalam pembentukan produk peluruhan aktif dan tidak aktif adalah GMF, yang berkontribusi terhadap pembentukan NTG, dan juga ITF-ase.

Komponen azatioprin juga dimetabolisme oleh oksida aldehida, membentuk unsur 8-hidroksyazathioprin, yang mungkin memiliki aktivitas obat. Pada saat bersamaan, ada banyak produk peluruhan dari jenis yang tidak aktif, yang dibentuk dengan cara lain.

Ada bukti yang membuktikan bahwa polimorfisme gen (gen yang mengkodekan sistem enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme LS obat aktif) dapat memprediksi efek samping penggunaan tablet.

Ekskresi.

Bila 100 mg  ³⁵ S-azathioprine digunakan, sekitar 50% radioaktivitas diekskresikan bersama dengan air kencing, dan 12% lainnya - dengan tinja setelah 24 jam. Di dalam urin, elemen utamanya seringkali merupakan produk degradasi teroksidasi tiourea yang tidak beraktivitas. Kurang dari 2% zat tersebut diekskresikan bersama dengan air kencing dalam bentuk 6 MP atau azatioprin. Azathioprine memiliki tingkat ekskresi yang tinggi dengan tingkat pembersihan total 3 liter per menit pada sukarelawan. Mengenai pembersihan di dalam ginjal atau paruh komponen - tidak ada informasi. Pembersihan unsur 6 MP di dalam ginjal, dan juga masa paruhnya masing-masing adalah 191 ml / menit / m ²  dan 0,9 jam.

[5], [6]

Dosis dan administrasi

Tablet dikonsumsi paling sedikit 20 menit sebelum makan atau setelah 3 jam setelah ini (susu juga termasuk susu).

Dewasa dosis dalam kasus transplantasi organ.

Dengan mempertimbangkan rezim imunosupresi pada hari pertama terapi, diperbolehkan untuk mengkonsumsi 5 mg / kg per hari dengan 2-3 metode. Ukuran dosis perawatan adalah 1-4 mg / kg / hari dan diresepkan, dengan mempertimbangkan toleransi hematologis organisme, serta gambaran klinis kondisi pasien.

Indikasi uji menunjukkan bahwa pengobatan dengan Imuran harus panjang, tanpa kerangka waktu tertentu, bahkan saat mengonsumsi obat dalam dosis kecil, karena ada kemungkinan penolakan terhadap organ transplantasi.

Dimensi dosis untuk pengobatan multiple sclerosis.

Dengan bentuk bergantian multiple sclerosis (tipe kambuh), 2-3 mg / kg / hari harus diminum 2-3 kali. Agar perawatannya berhasil, Anda mungkin perlu minum obat lebih dari 12 bulan. Untuk mulai mengawasi perkembangan patologi, mungkin setelah selang 2 tahun kursus terapeutik.

Dimensi dosis dengan patologi lainnya.

Ukuran standar dari dosis awal adalah 1-3 mg / kg / hari, namun perlu ditentukan, dengan mempertimbangkan respons klinis (ini menunjukkan diri setelah beberapa minggu atau bulan terapi), dan dengan itu hematologi toleransi.

Setelah pengembangan efek obat, diperlukan pengurangan dosis perawatan dengan ukuran perawatan minimum. Jika setelah 3 bulan perbaikan tidak diobservasi, maka perlu diputuskan pertanyaan tentang kesesuaian penggunaan narkoba.

Ukuran dosis perawatan obat ini berkisar 1-3 mg / kg / hari. Dosis yang lebih akurat tergantung pada reaksi individu pasien, serta kondisinya dan toleransi hematologis.

Anak-anak

Ukuran dosis anak untuk pencegahan perkembangan penolakan setelah transplantasi organ tidak berbeda dengan orang dewasa.

[9]

Gunakan Immunes selama kehamilan

Ketika ginjal ditransplantasikan ke orang dengan gagal ginjal, dimana Imuran dikonsumsi, peningkatan kesuburan diamati pada wanita dan pria.

Dilarang meresepkan tablet ke ibu hamil tanpa terlebih dahulu menilai rasio manfaat / risiko penggunaannya.

Tidak ada informasi yang jelas tentang teratogenisitas obat pada manusia. Tes hewan menunjukkan bahwa penggunaan obat selama organogenesis menyebabkan perkembangan anomali kongenital dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Seperti dalam kasus mengambil obat sitotoksik lainnya, selama periode penggunaan obat oleh salah satu pasangan seksual, keduanya harus menggunakan alat kontrasepsi berkualitas.

Ada informasi tentang kelahiran prematur, serta kelahiran bayi dengan berat badan rendah, saat seorang wanita minum obat selama kehamilan, terutama saat mengkombinasikannya dengan SCS. Selain itu, ada data kasus keguguran setelah aplikasi imuran oleh ibu atau ayah.

Ada juga transfer komponen aktif yang signifikan dengan produk peluruhannya dari ibu ke bayi melalui plasenta.

Beberapa bayi, yang ibunya menggunakan obat ini selama kehamilan, mengalami trombositopenia dan leukopenia. Dalam hal ini, Anda perlu memantau tingkat darah pada wanita hamil dengan seksama.

Jika memungkinkan, perlu untuk menghindari minum tablet selama kehamilan, karena obat tersebut mungkin memiliki efek negatif pada janin. Juga dilarang meresepkannya pada wanita hamil yang menderita rheumatoid arthritis. Saat memutuskan apakah akan mengkonsumsi narkoba selama kehamilan atau dalam kasus pembuahan sudah selama masa terapi, maka perlu segera memperingatkan pasien tentang kemungkinan risiko tinggi untuk anak tersebut.

Ibu menyusui harus sadar bahwa setelah minum obat, unsur 6-MP menembus ke dalam susu ibu. Oleh karena itu, dianjurkan untuk membuang ASI pada saat penggunaan narkoba.

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi: adanya hipersensitivitas sampai 6 MP, serta azatioprin dan unsur pengobatan lainnya. Anda juga tidak bisa meresepkan obat untuk anak-anak yang menderita multiple sclerosis.

[7]

Efek samping Immunes

Mengambil tablet mampu memprovokasi pengembangan efek samping tertentu:

• komplikasi tipe invasif atau menular: seringkali orang setelah transplantasi organ yang diobati dengan Imuran dikombinasikan dengan imunosupresor lain mengembangkan infeksi jamur, virus atau bakteri. Terkadang sensitivitas pasien terhadap bakteri dan virus dengan jamur meningkat (ini termasuk infeksi berat dan kelainan atipikal yang disebabkan oleh virus cacar air, herpes zoster dan strain menular lainnya). Encephalopati subkortikal tipe progresif, terkait dengan virus JC, dicatat secara tunggal;
• Tumor tipe jahat dan jinak (polip dengan kista juga disertakan): kadang ada tumor, di antaranya melanoma (dan jenis kanker kulit lainnya), NHL, sarkoma (termasuk Kaposi dan spesies lainnya), kanker leher rahim, dan sebagai tambahan akut. Tahap myeloid leukemia, serta myelodysplasia. Kemungkinan munculnya NHL dan tumor ganas lainnya (terutama kanker kulit), kanker leher rahim atau sarkoma meningkat pada orang yang diobati dengan imunosupresir, terutama setelah transplantasi organ. Dalam hal ini, pengobatan harus dilakukan dengan dosis minimal yang efektif. Meningkatnya kemungkinan terjadinya NHL pada orang dengan rheumatoid arthritis yang mengonsumsi imunosupresor kemungkinan besar terkait dengan penyakit itu sendiri;
• Kelenjar getah bening dan sirkulasi sistemik: leukopenia atau penekanan fungsi sumsum tulang sering diamati. Cukup sering trombositopenia berkembang. Terkadang ada anemia. Terkadang ada pansitopenia, anemia jenis megaloblastik atau aplastik, serta agranulositosis dan hipoplasia eritroid. Secara khusus, kelainan ini khas untuk orang dengan kecenderungan mengembangkan myelotoxicity - misalnya pada orang dengan defisiensi unsur TPMT, dan sebagai tambahan pada kegagalan ginjal / hati. Selain itu, gangguan semacam itu bisa terjadi pada mereka yang, jika dikombinasikan dengan allopurinol, tidak mengurangi dosis Imuran. Selama pengobatan, peningkatan volume erythrocy yang dapat disembuhkan (tergantung pada ukuran dosis) ditemukan, dan juga peningkatan kandungan hemoglobin di dalam eritrosit. Seiring dengan ini, perubahan fungsi meduler megaloblastik telah dicatat, walaupun penyimpangan dalam bentuk parah berkembang cukup jarang;
• Gangguan kekebalan: terkadang ada reaksi intoleransi. Ada sindrom SEPULUH atau Stevens-Johnson. Secara berkala minum pil menyebabkan perkembangan manifestasi klinis tertentu, yang merupakan gejala hipersensitivitas. Di antara mereka, muntah, menggigil, pusing, diare, perasaan malaise umum, mual, ruam, kondisi demam, vaskulitis dengan eksantema, dan di samping itu, dengan mialgia artralgia, gangguan ginjal / hati fungsional, menurunkan tekanan darah dan kolestasis. Seringkali setelah berulang kali menggunakan obat-obatan terlarang, efek samping ini muncul lagi. Seringkali, penarikan segera pengobatan dan (jika perlu) aktivitas pengobatan yang mendukung membantu pasien pulih. Dengan perkembangan perubahan signifikan lainnya dalam tubuh, kematian dilaporkan secara sporadis. Jika pasien mengalami intoleransi, diharuskan untuk mengevaluasi kelayakan melanjutkan pengobatan dengan hati-hati;
• lesi di paru-paru, serta sternum: catatan tunggal pengembangan pneumonitis yang bisa diobati;
• Luka pada saluran cerna: sering ada mual (ini bisa dihindari dengan mengonsumsi obat setelah makan). Terkadang pankreatitis berkembang. Divertikulitis tunggal atau kolitis diamati, serta perforasi usus setelah transplantasi organ dan diare dalam bentuk parah pada individu dengan peradangan usus;
• Kelainan fungsi sistem hepatobiliari: kadang-kadang ada kemungkinan terkait dengan manifestasi gangguan hipersensitivitas pada hati atau kolestasis (jika terjadi kelainan ini, kondisinya biasanya menormalkan setelah penarikan obat). Terkadang, kerusakan hati yang mengancam jiwa (dengan pemberian obat kronis, terutama setelah transplantasi organ) berkembang. Tes histologis menunjukkan purpura hepatik, pembesaran sinusoid, dan sebagai tambahan trombosis dan nodular hyperplasia tipe regeneratif. Ada kasus ketika pembatalan administrasi Imuran menyebabkan perbaikan sementara atau stabil dalam manifestasi histologis di wilayah hati. Sifat-sifat hepatotoksik dimanifestasikan dalam bentuk peningkatan nilai bilirubin, APF dan transaminase serum darah;
• kekalahan lapisan subkutan dan kulit: kadang-kadang muncul alopecia. Seringkali, pelanggaran semacam itu hilang dengan sendirinya, bahkan dalam kondisi perawatan lanjutan. Tidak mungkin menemukan hubungan 100% antara penggunaan obat-obatan terlarang dan perkembangan alopecia;
• gangguan lain dan gejala: mengembangkan aritmia, meningitis, terjadinya sakit kepala atau parestesia, terjadinya lesi pada bibir dan mulut, memburuknya aliran penyakit seperti dermatomyositis atau myasthenia gravis, dan gangguan dari rasa atau reseptor penciuman.

[8]

Overdosis

Di antara manifestasi overdosis: terjadinya bisul di dalam tenggorokan, dan selain pendarahan dengan memar dan infeksi - ini adalah tanda utama keracunan obat, berkembang sehubungan dengan penekanan fungsi sumsum tulang. Dampak maksimum terjadi setelah selang 9-14 hari. Gejala serupa sering terjadi dengan keracunan kronis, daripada akibat akut. Ada informasi tentang korban yang minum satu dosis 7,5 gram obat. Hasilnya segera muntah dengan mual dan diare. Perkembangan leukopenia lebih lanjut dan kelainan fungsi hati. Saat sembuh, tidak ada komplikasi.

Karena obat tersebut tidak memiliki penawar, Anda perlu memantau dengan seksama jumlah darah, serta melakukan prosedur pendukung secara umum. Tindakan aktif seperti penggunaan arang aktif mungkin terbukti tidak efektif jika tidak dilakukan dalam waktu satu jam setelah keracunan.

Pengobatan suportif dilakukan sesuai dengan kondisi korban, serta rekomendasi nasional untuk terapi intoksikasi.

Tidak ada informasi tentang seberapa efektif dialisis jika terjadi keracunan obat, namun diketahui bahwa azathioprine sebagian dialyzed.

[10], [11]

Interaksi dengan obat lain

Vaksin.

Sifat imunosupresif obat mungkin memiliki efek atipikal dan berpotensi negatif pada aktivitas vaksin hidup, dan oleh karena itu dilarang untuk memvaksinasi orang-orang yang diobati dengan Imuran.

Mungkin ada tanggapan yang lemah terhadap vaksin yang tidak hidup - ini dicatat untuk vaksin hepatitis B tipe B selama injeksi ke orang-orang yang sedang dirawat, menggabungkan obat dengan GCS.

Hasil uji coba klinis kecil menunjukkan bahwa ketika memakai obat standar dosis obat, tidak ada pelanggaran terhadap respons tubuh terhadap injeksi vaksin pneumokokus polivalen (berdasarkan antibodi anti-kapsul rata-rata).

Kombinasi obat dengan obat lain.

Ribavirin.

Ribavirin menghambat enzim IMPDG, yang menyebabkan penurunan jumlah 6-TGN aktif yang diproduksi. Selama penggunaan kombinasi Imuran dengan obat ini, perkembangan myelosupresi dalam bentuk parah diamati. Oleh karena itu, untuk menggabungkan obat ini dilarang.

Myelosuppressors dengan sitostatika.

Dianjurkan untuk mencoba menghindari penggunaan obat-obatan gabungan dengan obat-obatan yang memiliki sifat myelosuppressive (misalnya, penisilinamin), dan juga dengan sitostatika. Ada informasi tentang perkembangan gangguan hematologi berat saat menggunakan obat dengan kotrimoksazol.

Ada juga data tentang kemungkinan adanya kelainan hematologis selama penggunaan azikoprine gabungan dengan inhibitor ACE.

Seseorang juga dapat mengharapkan potensiasi sifat myelosuppressive indometasin dengan simetidin dalam kasus pengobatan kombinasi dengan Imuran.

Allopurinol dengan thiopurinol dan oxypurinol.

Aktivitas xanthine oxidase dihambat oleh zat-zat di atas, sebagai akibatnya tingkat konversi asam toksinoksin 6-toksin menjadi asam 6-thiocaric, yang tidak memiliki aktivitas biologis, berkurang. Oleh karena itu, saat menggabungkan obat-obatan di atas dengan dosis azatioprin atau 6-MP, yang terakhir harus dikurangi 25%.

Aminosalicylates.

Ada bukti bahwa turunan dari aminosalicylates in vitro, serta in vivo (seperti meslazine dengan olsalazine atau sulfosalazine) menghambat enzim TPMT. Karena itu, bila dikombinasikan dengan komponen ini, perlu diperhitungkan kemungkinan kebutuhan untuk mengurangi dosis Imuran.

Metotreksat.

Konsumsi oral 20 mg / m ² meningkatkan rata-rata 6-MW dalam urin sekitar 31%, dan injeksi metotreksat 2 atau 5 g / m ² meningkatkan nilai ini masing-masing sebesar 69% dan 93%. Dalam hal ini, bila menggunakan azatioprin dalam kombinasi dengan metotreksat dalam dosis besar, perlu disesuaikan porsi obat untuk mempertahankan jumlah sel darah putih yang diperlukan.

Efek obat pada obat lain.

Antikoagulan

Ada informasi tentang penindasan efek antikoagulan dari acenocoumarol dan warfarin bila dikombinasikan dengan azatioprin. Ini mungkin memerlukan antikoagulan dengan dosis tinggi. Dalam hal ini, saat menggabungkan data obat, perlu dipantau dengan seksama indikasi sampel koagulasi.

Kondisi penyimpanan

Imuran disimpan di luar jangkauan anak-anak, pada suhu yang tidak melebihi 25 ° C.

[12], [13]

Instruksi khusus

Ulasan

Imuran memiliki agak dicampur tinjauan. Ada pasien yang mengambil obat untuk menghilangkan penyakit asal autoimun, dan benar-benar puas dengan efek obat tersebut. Mereka juga mencatat tidak adanya reaksi merugikan yang parah (dibandingkan dengan penggunaan obat hormonal). Tapi ada juga kelompok pasien lain yang sama sekali tidak membantu obat tersebut, jadi mereka beralih menggunakan obat lain.

Perlu dicatat bahwa Imuran diindikasikan untuk menghilangkan penyakit yang cukup serius, oleh karena itu dapat ditunjuk secara eksklusif oleh spesialis yang memiliki pengalaman dalam pengobatan gangguan tersebut. Sehubungan dengan ini, pengobatan sendiri dengan penggunaan obat ini dilarang dilakukan secara kategoris. Sebelum pengangkatan obat itu diperlukan untuk menjalani pemeriksaan menyeluruh, sesuai hasil dimana dokter akan menentukan kelayakan penggunaan obat ini.

[14]

Kehidupan rak

Imuran diizinkan untuk digunakan dalam periode 5 tahun setelah pelepasan obat.

[15], [16]