Metabolisme obat dalam hati

Tahap 1

Sistem utama yang memetabolisme obat terletak pada fraksi mikrosom hepatosit (dalam retikulum endoplasma yang halus). Ini termasuk monooxygenases dengan fungsi campuran, cytochrome C-reductase dan sitokrom P450. Kofaktor adalah NADPH yang tereduksi dalam sitosol. Obat tersebut mengalami hidroksilasi atau oksidasi, yang memberikan peningkatan polarisasi. Reaksi alternatif dari fase 1 adalah konversi etanol menjadi asetaldehida dengan menggunakan alkohol dehidrogenase, yang dideteksi terutama pada sitosol.

Induksi enzim disebabkan oleh barbiturat, alkohol, anestesi, hipoglikemik dan antikonvulsan (griseofulvin, rifampisin, glutetimida), fenilbutazon dan meprobamat. Induksi enzim bisa menjadi penyebab peningkatan hati setelah dimulainya terapi obat.

Tahap 2

Biotransformasi dimana obat atau metabolitnya terpapar, terkandung dalam konjugasi dengan molekul endogen kecil. Enzim yang menyediakannya tidak spesifik untuk hati, namun ditemukan di dalamnya dalam konsentrasi tinggi.

Transportasi aktif

Sistem ini terletak di kutub empedu dari hepatosit. Transportasi dilakukan dengan konsumsi energi dan tergantung pada tingkat kejenuhan dengan zat yang diangkut.

Ekskresi dengan empedu atau urine. Produk biotransformasi obat dapat diekskresikan dengan empedu atau urin; Metode isolasi ditentukan oleh banyak faktor, beberapa di antaranya belum dipelajari. Zat yang sangat polar, serta metabolit yang telah menjadi lebih polar setelah konjugasi, diekskresikan dengan empedu dalam bentuk yang tidak berubah. Zat dengan massa molekul di atas 200 kDa juga diekskresikan dengan empedu. Semakin rendah berat molekul zat, semakin banyak diekskresikan dalam urin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sistem sitokrom P450

Sistem hemoprotein P450, yang terletak di jaringan hepatosit endoplasma, menyediakan metabolisme obat; Pada saat yang sama metabolit toksik terbentuk. Setidaknya 50 isoenzim dari sistem P450 telah diidentifikasi, dan tidak ada keraguan bahwa ada lebih banyak lagi dari mereka. Masing-masing enzim ini dikodekan oleh gen terpisah. Pada manusia, metabolisme obat disediakan oleh sitokrom milik tiga keluarga: P450-I, P450-II dan P450-III. Setiap molekul sitokrom P450 memiliki situs unik untuk substrat, mampu mengikat obat-obatan (tapi tidak semua). Setiap sitokrom mampu memetabolisme beberapa obat. Dalam kasus ini, perbedaan genetik dalam aktivitas katalitik enzim dapat menyebabkan perkembangan keistimewaan pada obat. Misalnya, ekspresi abnormal isoenzim P450-I I-D6 menunjukkan pemburukan metabolisme debrisoquine (obat antiaritmia). Sistem enzim yang sama dimetabolisme oleh kebanyakan beta-blocker dan antipsikotik. Gangguan metabolisme debrisoquine dapat ditentukan dengan mengungkapkan lokasi gen manggis sitokrom P450-II-D6 dengan polymerase chain reaction (PCR). Hal ini memungkinkan kita untuk berharap bahwa di masa depan akan memungkinkan untuk memprediksi reaksi patologis terhadap obat-obatan terlarang.

Isoenzim P450-II-E1 terlibat dalam pembentukan produk elektrofilik metabolisme parasetamol.

Isozim P450-III-A terlibat dalam metabolisme siklosporin, serta obat lain, terutama eritromisin, steroid dan ketokonazol. Polimorfisme isoenzim P450-II-C mempengaruhi metabolisme mephenitoin, diazepam dan banyak obat lainnya.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induksi enzim dan interaksi obat

Peningkatan kandungan enzim sistem sitokrom P450 akibat induksi menyebabkan peningkatan produksi metabolit toksik. Terungkap bahwa dalam ekspresi hati yang ditransplantasikan dari enzim sistem P450 dan induksi dengan fenobarbital dipertahankan dalam hepatosit terlepas dari posisi mereka di acinus atau keadaan sinusoid.

Ketika dua obat aktif bersaing untuk satu situs pengikat enzim, metabolisme obat dengan afinitas kurang melambat dan durasinya meningkat.

Etanol menginduksi sintesis P450-II-E1 dan dengan demikian meningkatkan toksisitas parasetamol. Toksisitas parasetamol juga meningkat dengan isoniazid, yang juga menginduksi sintesis P450-II-E1.

Rifampisin dan steroid menginduksi siklosporin metabolisme P450-III-A. Ini menjelaskan penurunan tingkat siklosporin dalam darah bila dikonsumsi bersamaan dengan obat ini. Cyclosporine, FK506, eritromisin dan ketokonazol bersaing untuk tempat pengikatan isoenzim P450-III-A, sehingga tingkat siklosporin dalam darah meningkat seiring dengan pemberian obat-obatan ini.

Omeprazol menginduksi P450-IA. Isoenzim ini berperan penting dalam biotransformasi procarcinogens, karsinogen dan banyak zat obat. Mungkin mengambil omeprazol meningkatkan risiko pengembangan tumor.

Di masa depan, akan memungkinkan untuk mengidentifikasi profil P450 dan mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi terhadap reaksi obat yang merugikan. Untuk memodifikasi profil P450, selektif inhibitor atau induser dapat digunakan.

Immune hepatotoksisitas

Metabolit bisa menjadi hapten untuk protein sel hati dan menyebabkan kerusakan kekebalan tubuh. Enzim dari sistem P450 dapat berpartisipasi dalam proses ini. Pada membran hepatosit ada beberapa isoenzim P450, induksi yang dapat menyebabkan pembentukan antibodi spesifik dan kerusakan kekebalan terhadap hepatosit.

Pada hepatitis yang disebabkan oleh halothane, antibodi terhadap protein hati mikrosom, yang dirusak oleh obat ini, terdeteksi pada serum pasien.

Idiosyncrasy ke diuretik dan asam tienyil disertai dengan kemunculan autoantibodi yang berinteraksi dengan mikrosom hati dan ginjal (anti-LKM II). Antigen yang menjadi sasaran antibodi ini adalah milik keluarga P450-II-C, yang juga berpartisipasi dalam metabolisasi asam tienyil.