Pandangan terkini tentang mekanisme patogenetik hiperurisemia

Asam urat merupakan penyakit tofas sistemik yang ditandai dengan pengendapan kristal natrium monourat di berbagai organ dan jaringan serta peradangan yang diakibatkannya pada individu dengan hiperurisemia yang disebabkan oleh faktor lingkungan dan/atau genetik. Patogenesis asam urat didasarkan pada gangguan metabolisme asam urat (purin) dan peningkatan kadar asam urat (UA) dalam darah. Dasar metabolisme asam urat adalah hiperproduksi dan penurunan ekskresi oleh ginjal. Sementara itu, hanya 10% pasien dengan asam urat primer yang memiliki gangguan pembentukan asam urat endogen saja. Pada pasien lain, faktor utama pembentukan hiperurisemia adalah gangguan ekskresi asam urat oleh ginjal.

Selain kerusakan pada sistem muskuloskeletal, asam urat ditandai dengan adanya manifestasi viseral, salah satunya adalah nefropati urat. Nefropati urat merupakan varian nefritis tubulointerstitial kronis, yang ditandai dengan penumpukan kristal asam urat di interstitium dengan perkembangan proses inflamasi sekunder di dalamnya dan kerusakan epitel aparatus tubulus dengan pelanggaran fungsi dan proses reabsorpsinya.

Pengangkutan asam urat oleh ginjal merupakan suatu rangkaian dari empat proses: filtrasi glomerulus, reabsorpsi hampir lengkap dari asam urat yang disaring, sekresi, dan reabsorpsi pasca-sekretori di tubulus proksimal. Urat tidak terikat protein dan karenanya disaring secara bebas di glomerulus. Laju sekresi tubulus jauh lebih rendah daripada laju reabsorpsi tubulus, dan karenanya kontribusi urat yang disekresikan terhadap jumlah total urat yang diekskresikan kecil. Hampir 98-100% asam urat yang disaring diserap kembali di tubulus proksimal, setelah itu 50% urat yang disaring disekresikan kembali, dan kemudian hampir 80% urat yang diekskresikan diserap kembali, dan akhirnya sekitar 7-10% urat yang disaring diekskresikan. Fase reabsorpsi, sekresi, dan reabsorpsi pasca-sekretori terjadi di tubulus proksimal. Proses reabsorpsi dan sekresi dilakukan oleh molekul spesifik (transporter) yang terletak pada tepi sikat epitel tubulus proksimal.

Sebagian besar transporter urat termasuk dalam famili OAT. Reabsorpsi urat secara tubular dilakukan oleh transporter anion organik (penukar anion urat) yang diidentifikasi sebagai URAT1 (dikode oleh gen SLC22A12). Transporter ini hanya ada pada manusia. Sejumlah penelitian, termasuk pada individu dengan hipourisemia familial, menunjukkan adanya mutasi pada gen SLC22A12 yang mengkode transporter URAT1. Ditemukan bahwa pasien ini hampir tidak memiliki efek probenesid dan piridinamid (obat antituberkulosis dengan efek antiurikosurik) pada ekskresi asam urat.

Selain URAT1, terdapat transporter lain: URATv1, SLC5A8 yang mengkodekan pengangkut tandingan yang bergantung pada natrium, pengangkut anion organik dari keluarga OAT (OAT1 dan OAT3, OAT2 dan OAT4), ABCG2 (pengangkut urat dalam tubulus pengumpul), SLC2A3 (pengangkut tandingan natrium/fosfat tubulus proksimal). OAT2 dan OAT4 terletak pada membran apikal tubulus proksimal OAT1 dan OAT3 pada bagian basolateralnya, fungsi utamanya adalah pertukaran anion organik dan bikarboksilat, tetapi pada saat yang sama terdapat data tentang efeknya pada pengangkutan urat.

URATv1 (OATv1), yang kemudian diberi nama GLUT9, dikodekan oleh gen SLC2A9, adalah transporter ion organik yang bergantung pada tegangan, terutama glukosa dan fruktosa, serta transporter urat, polimorfisme gen ini dikaitkan dengan hipourisemia, yang telah dikonfirmasi dalam studi genetik.

Mekanisme yang memengaruhi sekresi asam urat kurang diteliti. Gangguan sekresi dikaitkan dengan perubahan pada pompa yang bergantung pada ATP, mutasi pada gen MRP4 yang mengkode pembentukan uromodulin (protein Tamm-Horsfall, gen ABSG2). Mekanisme pasti yang menyebabkan uromodulin memengaruhi sekresi urat masih belum diketahui, mungkin dikaitkan dengan peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal dan asam urat secara bersamaan.

Transporter ginjal yang terganggu dengan peningkatan reabsorpsi asam urat dapat menyebabkan hiperurisemia dan, akhirnya, asam urat. Sejumlah penelitian tentang disfungsi transporter urat telah mengidentifikasi mutasi genetik, sementara sebagian besar penelitian ini berfokus pada keberadaan mutasi genetik pada transporter urat pada pasien dengan hipourisemia, sementara masalah keberadaan mutasi pada pasien dengan hiperurisemia masih kurang dipelajari. Yang perlu diperhatikan adalah data tentang aktivasi transporter URAT1 dan GLUT9 dengan diet kaya purin, hipertensi arteri, dan iskemia lokal, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan reabsorpsi asam urat. Ada bukti bahwa reabsorpsi tubulus apikal urat dan natrium melalui URAT1 terganggu, dengan perkembangan hiperurisemia berikutnya di bawah pengaruh ketoasidosis diabetikum, keracunan etanolamin, pengobatan pirazinamid, hiperinsulinemia, dan sindrom metabolik. Dengan demikian, gangguan ekskresi asam urat ginjal mungkin merupakan proses sekunder karena kerusakan pada aparatus tubulus ginjal.

Kerja apparatus tubulus pada pasien gout dapat dinilai dari ekskresi harian, klirens, fraksi ekskresi (EF), reabsorpsi asam urat, kalsium (Ca), fosfor (P), dan ekskresi amonia. Selain itu, pemeriksaan "standar" pada pasien tidak memungkinkan untuk mengidentifikasi tanda-tanda disfungsi ginjal. Metode yang paling sederhana dan paling mudah diakses adalah menilai klirens asam urat dengan perhitungan ulang selanjutnya terhadap luas permukaan tubuh. Penelitian kami pada pasien gout menunjukkan kandungan informasi yang cukup tinggi dari tes ini untuk mengidentifikasi tanda-tanda nefropati urat, sehingga nilai klirens asam urat kurang dari 7 ml/menit/1,73 m2 memiliki sensitivitas 90% dan spesifisitas 66%.

Mahasiswa Pascasarjana Departemen Terapi Rumah Sakit Khalfina Tamila Nilovna. Pandangan modern tentang mekanisme patogenetik hiperurisemia // Kedokteran Praktis. 8 (64) Desember 2012 / Volume 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]