Penyakit Von Willebrand: gejala, diagnosis, pengobatan, dan prognosis

Penyakit Von Willebrand adalah kelainan hemostasis bawaan yang ditandai dengan berkurangnya jumlah faktor Von Willebrand, gangguan fungsi, atau keduanya. Protein ini memiliki dua fungsi utama: membantu trombosit menempel pada dinding pembuluh darah yang rusak dan melindungi faktor koagulasi VIII agar tidak cepat hancur. Oleh karena itu, gambaran klinis biasanya meliputi perdarahan mukokutan, dan pada kasus yang parah, perdarahan yang lebih dalam mungkin terjadi. [1]

Saat ini, penyakit von Willebrand dianggap sebagai gangguan perdarahan bawaan yang paling umum pada manusia. Penting untuk dipahami bahwa insiden populasi dan insiden yang signifikan secara klinis bukanlah hal yang sama. Varian ringan mungkin tidak terdeteksi dalam waktu lama, dan pasien seringkali baru mencari perhatian medis setelah perawatan gigi, operasi, pendarahan menstruasi yang berat, atau pendarahan pasca persalinan. [2]

Ciri praktis utama penyakit von Willebrand adalah heterogenitasnya. Seseorang mungkin hanya mengalami mimisan dan memar yang sering, orang lain mengalami pendarahan menstruasi yang berat dan anemia, dan orang ketiga mengalami pendarahan berbahaya setelah operasi, persalinan, atau cedera. Inilah sebabnya mengapa diagnosis modern tidak bergantung pada satu tes saja, tetapi pada kombinasi riwayat klinis, riwayat keluarga, dan panel laboratorium khusus. [3]

Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan terhadap penyakit von Willebrand menjadi lebih tepat. Pedoman internasional telah memperjelas ambang batas diagnostik, peran skala perdarahan standar, indikasi untuk tes desmopressin, strategi pembedahan, penanganan wanita dengan perdarahan menstruasi berat dan risiko pasca persalinan, dan peran profilaksis jangka panjang dengan konsentrat faktor von Willebrand. Pada saat yang sama, metode molekuler dan tertarget baru sedang dikembangkan, meskipun sebagian besar belum menjadi standar rutin. [4]

Kodekan sesuai dengan ICD 10 dan ICD 11

Dalam Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-10, penyakit von Willebrand dikodekan sebagai D68.0. Ini adalah kategori terpisah dalam kelompok gangguan perdarahan bawaan dan didapat. Dalam praktiknya, kode ini digunakan setelah diagnosis telah ditetapkan, dan selama presentasi awal dengan perdarahan, kode simtomatik dapat digunakan tambahan jika nosologi belum dikonfirmasi. [5]

Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-11, menggunakan kode 3B12 "Penyakit Von Willebrand." Deskripsi Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-11, menekankan bahwa penyakit ini dikaitkan dengan kelainan kuantitatif, struktural, atau fungsional faktor von Willebrand dan menyebabkan gangguan pembekuan darah. Hal ini memudahkan praktik klinis karena kode tersebut secara langsung mencerminkan sifat nosologis penyakit, bukan hanya fakta perdarahan. [6]

Tabel 1. Kode penyakit Von Willebrand

Klasifikasi	Kode	Nama
Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-10	D68.0	Penyakit Von Willebrand
Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-11	3B12	Penyakit Von Willebrand

Sumber tabel. [7]

Epidemiologi

Menurut tinjauan modern dan sumber referensi, penyakit von Willebrand dapat terjadi pada sekitar 1% populasi umum, menggunakan kriteria populasi luas. Namun, penyakit yang signifikan secara klinis jauh lebih jarang terjadi. Salah satu patokan yang umum digunakan memperkirakan prevalensi yang signifikan secara klinis sekitar 125 kasus per juta, dan bentuk yang parah sekitar 5 kasus per juta. [8]

Dari perspektif klinis, sangat penting untuk membedakan antara insiden populasi dan insiden simtomatik. Menurut tinjauan tahun 2026 oleh Haematologica, perkiraan yang masuk akal tentang insiden bentuk klinis ringan adalah sekitar 1 kasus per 1.000 hingga 1 kasus per 10.000 orang, sedangkan studi epidemiologi langsung dengan deteksi aktif dapat menghasilkan angka sekitar 0,57-1,15%. Hal ini menjelaskan mengapa penyakit ini dianggap umum dan kurang terdiagnosis. [9]

Distribusi genetik menurut jenis kelamin umumnya sama, tetapi perempuan secara signifikan lebih mungkin menemui dokter karena pendarahan ginekologis dan obstetri. Pedoman diagnostik internasional dengan jelas menyatakan bahwa penyakit ini diwariskan secara sama pada pria dan wanita, tetapi perempuan lebih mungkin mencari pertolongan karena pendarahan menstruasi yang berat, pendarahan pasca persalinan, dan kehilangan darah setelah prosedur ginekologis. [10]

Masalah epidemiologi terpisah adalah keterlambatan diagnosis. Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit di Amerika Serikat, wanita mengalami rata-rata 16 tahun antara timbulnya gejala dan diagnosis, dan seringkali mengalami beberapa episode perdarahan yang terakumulasi sebelum penyakit tersebut didiagnosis. Dalam studi kohort yang lebih baru yang dilakukan pada tahun 2024, keterlambatan diagnosis setelah tiga episode perdarahan atau lebih diamati pada 40% wanita dan dikaitkan dengan risiko intervensi ginekologis yang lebih tinggi, termasuk histerektomi. [11]

Tipe 1 tetap menjadi varian yang paling umum, mencakup sekitar 70-80% kasus. Tipe 3 adalah yang paling langka dan paling parah, sedangkan tipe 2 mencakup varian kualitatif dengan profil laboratorium dan klinis yang berbeda. Pola kejadian ini penting karena menjelaskan mengapa, dalam kehidupan nyata, perdarahan mukokutan ringan lebih umum daripada hemartrosis parah yang merupakan ciri bentuk yang paling langka. [12]

Tabel 2. Epidemiologi penyakit von Willebrand

Indikator	Data perkiraan
Prevalensi populasi	hingga 1%
Prevalensi yang signifikan secara klinis	sekitar 125 per 1 juta
Bentuk parah	hingga 5 per 1 juta
Frekuensi bentuk klinis ringan	kira-kira 1 banding 1000 hingga 1 banding 10000
Jenis yang paling umum	Tipe 1, sekitar 70-80% kasus
Kekhasan diagnosis pada wanita	Sering terjadi keterlambatan karena perkiraan yang kurang tepat terhadap perdarahan menstruasi dan obstetri.

Sumber tabel. [13]

Alasan

Penyakit Von Willebrand disebabkan oleh cacat bawaan pada jumlah atau fungsi faktor Von Willebrand. Protein ini disintesis di sel endotel dan megakariosit dan terlibat dalam hemostasis primer dan stabilisasi faktor koagulasi 8. Jika protein tersebut berada pada tingkat rendah, jika cepat dikeluarkan dari aliran darah, atau jika berfungsi tidak benar, maka timbul kecenderungan perdarahan. [14]

Secara klasik, penyebabnya dibagi menjadi kuantitatif dan kualitatif. Penyebab kuantitatif meliputi tipe 1, dengan pengurangan sebagian, dan tipe 3, dengan hampir tidak adanya faktor von Willebrand. Penyebab kualitatif meliputi tipe 2, di mana protein tersebut ada tetapi sifat-sifat utamanya terganggu, seperti pengikatan pada trombosit, kolagen, atau faktor koagulasi 8. [15]

Dasar genetik penyakit ini sangat heterogen. Tipe 1 paling sering diwariskan dalam pola autosomal dominan dengan penetrasi tidak lengkap, tipe 3 biasanya diwariskan dalam pola autosomal resesif, dan varian tipe 2 dapat memiliki pola pewarisan yang berbeda tergantung pada subtipe. Ini berarti bahwa dalam satu keluarga, tingkat keparahan perdarahan dapat bervariasi secara signifikan, bahkan dengan profil laboratorium yang tampak serupa. [16]

Penting untuk diingat bahwa sindrom von Willebrand, bukan hanya kondisi herediter, tetapi juga bentuk yang didapat, ada. Sindrom ini berkembang pada kondisi onkohematologi, autoimun, dan kardiovaskular tertentu, serta dengan tekanan geser tinggi pada aliran darah, seperti pada katup mekanis dan beberapa alat bantu sirkulasi. Ini bukan entitas yang sama dengan penyakit von Willebrand kongenital, tetapi sangat penting dalam diagnosis banding. [17]

Faktor risiko

Faktor risiko utama adalah riwayat keluarga yang mengalami pendarahan. Jika terdapat riwayat mimisan yang sering, menstruasi berat, pendarahan setelah pencabutan gigi, operasi, persalinan, atau diagnosis penyakit von Willebrand yang diketahui, kemungkinan bentuk herediter meningkat secara signifikan. Bagi dokter, ini adalah salah satu elemen anamnesis yang paling berharga, karena parameter laboratorium pada bentuk ringan dapat berfluktuasi dan terkadang bahkan mendekati normal. [18]

Jenis kelamin perempuan tidak meningkatkan risiko genetik, tetapi meningkatkan risiko pengenalan klinis dan beban harian yang berat dari penyakit ini. Menstruasi, pendarahan ovulasi, kehamilan, persalinan, dan periode pascapersalinan membuat bentuk laten atau ringan menjadi sangat mudah dikenali. Tinjauan kesehatan wanita menekankan bahwa pendarahan reproduksi seringkali merupakan manifestasi pertama dan paling parah dari penyakit ini. [19]

Tingkat faktor von Willebrand yang rendah saja tidak selalu menunjukkan penyakit yang nyata, karena dipengaruhi oleh usia, kondisi fase akut, stres, aktivitas fisik, estrogen, dan kehamilan. Menurut tinjauan diagnostik saat ini, golongan darah O dikaitkan dengan tingkat faktor von Willebrand sekitar 25-30% lebih rendah daripada golongan darah lainnya, tetapi pedoman saat ini tidak mensyaratkan interval referensi terpisah untuk golongan darah. Hal ini penting karena hasil "batas" harus selalu dinilai bersamaan dengan perdarahan, dan tidak terpisah dari temuan klinis. [20]

Tabel 3. Faktor risiko utama dan petunjuk klinis

Faktor	Mengapa ini penting?
Riwayat keluarga mengalami pendarahan	Meningkatkan kemungkinan terjadinya bentuk keturunan.
Jenis kelamin perempuan	Perdarahan menstruasi dan perdarahan obstetri lebih sering terdeteksi.
Usia muda dengan timbulnya gejala	Mendukung sifat bawaan penyakit tersebut
Golongan darah 0	Mungkin berhubungan dengan kadar faktor von Willebrand yang lebih rendah
Stres, infeksi, kehamilan, aktivitas fisik	Hal itu dapat meningkatkan parameter laboratorium untuk sementara waktu dan menutupi diagnosis.
Kurangnya diagnosis sebelum operasi atau kelahiran	Meningkatkan risiko pendarahan hebat jika terpicu.

Sumber untuk tabel. [21]

Patogenesis

Faktor Von Willebrand adalah glikoprotein multimerik besar yang disintesis dalam sel endotel dan megakariosit. Ia membentuk multimer dengan ukuran yang bervariasi, dengan yang terbesar biasanya paling aktif dalam hal hemostasis. Setelah cedera vaskular, faktor Von Willebrand mengikat trombosit ke subendotelium dan membantu membentuk sumbat trombosit primer. [22]

Peran kunci kedua dari faktor von Willebrand adalah untuk mengangkut dan melindungi faktor pembekuan 8. Jika faktor von Willebrand berkurang atau rusak, faktor 8 akan hancur lebih cepat, sehingga meningkatkan perdarahan. Inilah sebabnya mengapa, pada bentuk yang parah dan pada varian 2N, gambaran klinisnya mungkin sebagian menyerupai hemofilia A. [23]

Pada tipe 1, patogenesisnya didasarkan pada defisiensi kuantitatif parsial, sedangkan pada tipe 3, didasarkan pada ketiadaan protein yang hampir lengkap. Pada tipe 2, masalahnya bersifat kualitatif: subtipe berbeda dalam hal apakah multimer terganggu, apakah pengikatan trombosit abnormal meningkat, dan apakah pengikatan ke kolagen atau faktor 8 terganggu. Oleh karena itu, tingkat keparahan klinis dan respons terhadap pengobatan bervariasi antar subtipe. [24]

Subtipe terpisah dari tipe 1, yang semakin banyak dikenali dalam praktik, adalah tipe 1C, dengan percepatan pembersihan faktor von Willebrand. Dalam kasus ini, protein diproduksi tetapi dikeluarkan dari aliran darah terlalu cepat. Pedoman saat ini menyarankan untuk mengkonfirmasi mekanisme ini bukan dengan indeks yang dihitung sebagai langkah pertama, tetapi dengan tes desmopressin, memantau kadar pada 1 dan 4 jam setelah pemberian. [25]

Gejala

Gejala paling khas penyakit von Willebrand adalah perdarahan mukokutan. Gejala ini meliputi mimisan yang sering terjadi, mudah memar, perdarahan berkepanjangan dari luka kecil, gusi berdarah, dan perdarahan lebih lama dari yang diperkirakan setelah pencabutan gigi. Profil ini dianggap klasik untuk sebagian besar pasien dengan tipe 1 dan sebagian besar pasien dengan tipe 2. [26]

Kompleks gejala yang sangat penting pada wanita adalah perdarahan menstruasi yang berat dan kehilangan darah pasca persalinan. Tinjauan hematologi menekankan bahwa perdarahan reproduksi seringkali merupakan manifestasi pertama dan paling parah dari penyakit ini pada wanita dan anak perempuan. Kehilangan darah bulanan yang berkepanjangan menyebabkan defisiensi zat besi, kelelahan, penurunan kualitas hidup, dan terkadang intervensi ginekologi radikal yang terlambat. [27]

Perdarahan yang diprovokasi juga sangat umum. Ini termasuk perdarahan berkepanjangan setelah operasi, prosedur gigi, cedera, dan persalinan. Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit di Amerika Serikat, pasien dengan penyakit von Willebrand mungkin mengalami perdarahan lebih lama dari biasanya setelah cedera, operasi, perawatan gigi, dan persalinan, dengan perdarahan terkadang berhenti pada awalnya dan kemudian berlanjut beberapa jam atau hari kemudian. [28]

Pada bentuk yang lebih parah, terutama tipe 3 dan beberapa varian kualitatif, hematoma otot, hemartrosis, dan pendarahan gastrointestinal mungkin terjadi. Manifestasi ini jauh lebih jarang terjadi dibandingkan mimisan dan pendarahan menstruasi, tetapi lebih sering dikaitkan dengan fenotipe yang parah, rawat inap, dan kebutuhan terapi pengganti dengan konsentrat. [29]

Tabel 4. Gejala khas penyakit von Willebrand

Kelompok gejala	Manifestasi yang sering terjadi
Mukokutan	Mimisan, memar, gusi berdarah, pendarahan berkepanjangan dari luka kecil.
Gigi dan bedah	Pendarahan setelah pencabutan gigi, operasi, prosedur invasif
Ginekologi	Perdarahan menstruasi berat, perdarahan di antara periode menstruasi, perdarahan pascapersalinan
Saluran pencernaan	Perdarahan saluran pencernaan, terutama pada beberapa pasien dewasa.
Bentuk yang parah	Hematoma otot, hemartrosis, pendarahan hebat

Sumber untuk tabel. [30]

Klasifikasi, bentuk, dan tahapan

Klasifikasi dasar penyakit von Willebrand saat ini membaginya menjadi tiga tipe. Tipe 1 adalah defisiensi kuantitatif parsial, tipe 2 adalah defek protein kualitatif, dan tipe 3 adalah ketiadaan faktor von Willebrand yang hampir lengkap. Skema ini tetap menjadi kerangka klinis utama karena secara langsung memengaruhi pilihan pengobatan, respons terhadap desmopressin, dan risiko perdarahan hebat. [31]

Tipe 2 dibagi menjadi empat subtipe. Pada tipe 2A, struktur multimerik terganggu, dengan multimer besar yang paling aktif secara fungsional hilang. Pada tipe 2B, pengikatan trombosit meningkat, yang mungkin disertai dengan trombositopenia. Pada tipe 2M, fungsi pengikatan terganggu, tetapi multimer relatif utuh. Pada tipe 2N, pengikatan ke faktor 8 terganggu, sehingga varian ini dapat meniru hemofilia A ringan hingga sedang. [32]

Tipe 1C, varian tipe 1 dengan percepatan pembersihan faktor von Willebrand, sering dibedakan secara terpisah dalam hematologi praktis. Menurut data saat ini, hal ini dapat mencakup sekitar 15-20% kasus tipe 1. Untuk bentuk ini, tes desmopressin dengan pemantauan dini dan tertunda terhadap kadar faktor sangat penting, karena peningkatan tunggal mungkin signifikan tetapi cepat menghilang. [33]

Tidak ada skala penentuan stadium resmi universal untuk penyakit von Willebrand. Oleh karena itu, dalam praktik klinis, tingkat keparahan biasanya digambarkan sebagai ringan, sedang, dan berat berdasarkan fenotipe perdarahan, kebutuhan terapi pengganti, dan tingkat keparahan kelainan laboratorium. Pendekatan ini lebih mencerminkan beban klinis yang sebenarnya daripada mencoba menciptakan "tahapan" buatan yang tidak didefinisikan oleh standar internasional. [34]

Tabel 5. Klasifikasi penyakit von Willebrand

Jenis	Inti dari pelanggaran tersebut	Fitur-fitur khas
Tipe 1	Defisit kuantitatif parsial	Jenis penyakit yang paling umum, seringkali ringan.
Tipe 1C	Peningkatan pembersihan faktor von Willebrand	Levelnya turun dengan cepat setelah naik.
Tipe 2A	Cacat kualitas, hilangnya multimer besar	Gangguan adhesi, peningkatan risiko perdarahan
Tipe 2B	Peningkatan pengikatan trombosit secara patologis	Trombositopenia mungkin terjadi; desmopressin dikontraindikasikan.
Tipe 2M	Fungsi terganggu dengan multimer yang utuh	Aktivitas berkurang dengan perubahan struktural yang kurang kentara.
Tipe 2N	Pengikatan pada faktor 8 terganggu.	Mungkin menyerupai hemofilia A
Tipe 3	Hampir tidak adanya faktor tersebut.	Bentuk yang paling langka dan paling parah

Sumber untuk tabel. [35]

Komplikasi dan konsekuensi

Komplikasi yang paling umum dan sering diremehkan adalah defisiensi zat besi kronis dan anemia defisiensi zat besi. Hal ini terutama umum terjadi pada pasien dengan perdarahan menstruasi yang berat dan perdarahan lendir yang berulang. Tinjauan kesehatan wanita modern menekankan bahwa kehilangan darah bulanan yang konstan seringkali menyebabkan kelelahan, penurunan kualitas hidup, dan defisiensi zat besi jangka panjang yang tidak diobati. [36]

Kelompok komplikasi utama kedua adalah perdarahan bedah dan gigi. Pada pasien dengan penyakit von Willebrand yang tidak terdiagnosis, prosedur yang tampaknya rutin dapat mengakibatkan perdarahan berulang atau tertunda, kebutuhan akan tamponade, transfusi, atau rawat inap. Inilah sebabnya mengapa diagnosis sering kali baru muncul setelah prosedur, bukan sebelumnya. [37]

Pada wanita, penyakit ini dapat menyebabkan beban reproduksi yang signifikan. Sebuah tinjauan tahun 2026 di Haematologica mencatat bahwa beberapa wanita dengan perdarahan menstruasi berat yang tidak diobati dalam jangka panjang sebelumnya telah menjalani histerektomi untuk mengendalikan kehilangan darah, dengan usia rata-rata dalam satu seri awal adalah 34 tahun. Selain itu, penyakit ini dikaitkan dengan risiko perdarahan pasca persalinan dan komplikasi selama persalinan yang lebih tinggi. [38]

Pada kasus yang parah, terutama tipe 3, pendarahan sendi dan otot, nyeri kronis, mobilitas terbatas, dan penurunan kualitas hidup yang signifikan dapat terjadi. Meskipun ini bukan perjalanan penyakit yang umum terjadi pada bentuk ringan, kasus yang parah inilah yang mengingatkan kita bahwa penyakit von Willebrand bukan "sekadar kecenderungan memar," tetapi merupakan gangguan hemostasis sistemik yang parah. [39]

Tabel 6. Komplikasi dan konsekuensi utama

Komplikasi	Mengapa ini penting?
Kekurangan zat besi dan anemia	Sering berkembang dengan pendarahan berulang, terutama pada wanita.
Pendarahan pasca operasi dan pasca perawatan gigi	Mungkin merupakan manifestasi pertama dari penyakit yang belum terdiagnosis.
Perdarahan pascapersalinan	Membutuhkan rencana obstetri yang telah direncanakan sebelumnya.
Penurunan kualitas hidup kronis	Dikaitkan dengan kelelahan, nyeri, kecemasan, dan keterbatasan aktivitas.
Hemartrosis dan hematoma pada bentuk yang parah	Hal ini menunjukkan fenotipe yang lebih parah dan risiko komplikasi yang tinggi.

Sumber untuk tabel. [40]

Kapan harus menemui dokter?

Anda harus berkonsultasi dengan dokter jika mengalami mimisan berulang, mudah memar tanpa trauma yang signifikan, gusi berdarah, atau perdarahan yang berlangsung lama setelah luka, pencabutan gigi, atau operasi. Bahkan jika gejalanya tampak diturunkan dalam keluarga, hal itu tidak boleh dianggap normal, terutama jika episode serupa terjadi pada beberapa kerabat. [41]

Perdarahan menstruasi yang berat merupakan alasan khusus untuk pemeriksaan, terutama jika menyebabkan kelemahan, kekurangan zat besi, absen sekolah atau kerja, keterbatasan signifikan dalam kehidupan sehari-hari, atau perdarahan pasca persalinan. Data terkini menunjukkan bahwa kehilangan darah menstruasi dan obstetri pada wanita dengan penyakit von Willebrand seringkali tidak terdiagnosis selama bertahun-tahun. [42]

Perhatian medis segera diperlukan untuk pendarahan hebat setelah operasi, persalinan, trauma, atau prosedur gigi; dugaan pendarahan saluran pencernaan; peningkatan kelemahan akibat anemia; atau jika anak mengalami pendarahan yang tidak biasa tanpa penyebab yang jelas. Dalam situasi seperti itu, tujuannya bukan hanya diagnosis tetapi juga pengendalian hemostasis yang cepat. [43]

Diagnostik

Diagnosis penyakit von Willebrand dimulai dengan penilaian klinis perdarahan. Pedoman internasional menekankan peran skala perdarahan standar pada pasien yang diduga menderita penyakit von Willebrand, terutama dikombinasikan dengan tes laboratorium khusus. Namun, bahkan skala normal pun tidak selalu menghilangkan kecurigaan jika riwayat perdarahannya meyakinkan, terutama pada anak-anak dan pria dengan sedikit pemicu. [44]

Langkah selanjutnya adalah pengujian laboratorium dasar. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat merekomendasikan untuk memulai dengan hitung darah lengkap, waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APT), waktu protrombin (PT), dan, jika sesuai, fibrinogen. Tes-tes ini tidak mengkonfirmasi penyakit tersebut sendiri, tetapi membantu menilai anemia dan menyingkirkan gangguan perdarahan lainnya. Penting untuk diingat bahwa pada penyakit von Willebrand ringan, APT dan PT seringkali normal. [45]

Panel diagnostik inti mencakup antigen faktor von Willebrand, tingkat aktivitasnya, aktivitas faktor 8, analisis multimer, dan, jika perlu, tes fungsi trombosit. Menurut pedoman tahun 2021, pengujian spesifik untuk penyakit von Willebrand harus mencakup setidaknya penilaian kuantitatif, penilaian aktivitas yang bergantung pada trombosit, dan tingkat faktor 8. Kombinasi tes-tes ini memungkinkan kita untuk membedakan defisiensi kuantitatif dari varian kualitatif. [46]

Ambang batas diagnostik saat ini untuk tipe 1 sangat penting. Kelompok Pedoman Internasional merekomendasikan konfirmasi tipe 1 pada tingkat faktor von Willebrand di bawah 0,30 unit internasional per mililiter, terlepas dari gejala, dan pada pasien dengan perdarahan abnormal, pada tingkat di bawah 0,50 unit internasional per mililiter. Selain itu, tes seringkali perlu diulang karena faktor von Willebrand merupakan reaktan fase akut, dan kadarnya meningkat selama kehamilan, stres, trauma, infeksi, dan aktivitas fisik. [47]

Untuk subtipe tipe 2, diagnosis menjadi lebih teliti. Pedoman menyarankan penggunaan ambang batas yang lebih tinggi untuk rasio aktivitas terhadap antigen—di bawah 0,7, bukan di bawah 0,5—untuk mengkonfirmasi subtipe 2A, 2B, dan 2M. Varian 2N memerlukan tes pengikatan faktor 8 spesifik atau konfirmasi molekuler, karena varian ini paling sering dikelirukan dengan hemofilia A ringan atau sedang. [48]

Masalah praktis lain yang sedang terjadi berkaitan dengan tipe 1C dengan percepatan klirens. Rekomendasi saat ini menyarankan untuk tidak bergantung terutama pada rasio propeptida terhadap antigen, tetapi lebih pada konfirmasi peningkatan klirens dengan tes desmopressin, dengan analisis dilakukan 1 dan 4 jam setelah pemberian. Hal ini penting karena keandalan penggunaan desmopressin untuk prosedur dan pendarahan bergantung pada profil ini. [49]

Tabel 7. Diagnosis penyakit von Willebrand langkah demi langkah

Melangkah	Apa yang mereka lakukan?	Mengapa ini perlu?
1	Riwayat perdarahan dan riwayat keluarga secara detail.	Penilaian probabilitas penyakit hemoragik herediter
2	Skala perdarahan terstandarisasi	Mendokumentasikan tingkat keparahan dan pola gejala.
3	Hitung darah lengkap, waktu tromboplastin parsial teraktivasi, waktu protrombin	Evaluasi anemia dan penyingkiran awal gangguan lain.
4	Antigen faktor von Willebrand	Penilaian kandungan protein
5	Aktivitas faktor Von Willebrand	Penilaian fungsi protein
6	Aktivitas Faktor 8	Identifikasi penurunan bersamaan dan kecurigaan terhadap tipe 2N atau bentuk yang parah.
7	Analisis multimer dan tes khusus	Konfirmasi subtipe tipe 2
8	Pengujian ulang dalam kondisi stabil	Menghilangkan normalisasi palsu akibat stres, infeksi, kehamilan, dan faktor lainnya.
9	Tes desmopressin sesuai indikasi	Evaluasi respons terhadap terapi dan identifikasi percepatan pembersihan.

Sumber untuk tabel. [50]

Diagnosis banding

Diagnosis banding terutama dilakukan dengan penyebab perdarahan mukokutan lainnya. Ini termasuk trombositopenia, trombositopati, dan gangguan hemostasis primer terkait. Oleh karena itu, jika penyakit von Willebrand dicurigai, pengujian faktor von Willebrand saja tidak boleh digunakan tanpa menilai trombosit, hitung darah lengkap, dan profil perdarahan klinis. [51]

Sangat penting untuk membedakan penyakit von Willebrand dari hemofilia A. Tipe 2N menimbulkan tantangan diagnostik terbesar, karena menunjukkan gangguan pengikatan pada faktor 8 dan kadar yang sangat rendah. Tinjauan terbaru menekankan bahwa tipe 2N harus dibedakan dari hemofilia A ringan hingga sedang dan status pembawanya, karena kesalahan ini mengubah konseling genetik dan strategi pengobatan. [52]

Wanita dengan perdarahan menstruasi berat harus menjalani tidak hanya pemeriksaan hematologi tetapi juga pemeriksaan ginekologi standar. Pedoman internasional untuk penanganan penyakit von Willebrand menekankan perlunya menyingkirkan fibroid, polip, dan penyebab perdarahan panggul umum lainnya, terutama jika pengobatan lini pertama tidak efektif. Ini berarti bahwa penyakit von Willebrand dan patologi ginekologi dapat terjadi bersamaan daripada saling eksklusif. [53]

Terakhir, dalam kasus onset terlambat atau ketidaksesuaian dengan riwayat keluarga, sindrom von Willebrand yang didapat harus dipertimbangkan. Sindrom ini terjadi pada kondisi onkohematologi, autoimun, dan kardiovaskular dengan aliran geser tinggi dan dapat meniru bentuk kongenital. Hal ini sangat penting pada pasien lanjut usia dan pada mereka yang pendarahannya tidak dimulai pada masa kanak-kanak, melainkan jauh kemudian. [54]

Tabel 8. Penyakit von Willebrand paling sering dibedakan dari apa?

Negara	Apa yang membantu membedakannya?
Trombositopenia	Penurunan jumlah trombosit
Trombositopati	Disfungsi trombosit disertai temuan laboratorium lainnya
Hemofilia A	Jenis perdarahan dan tes khusus, terutama untuk varian 2N.
Penyebab ginekologis dari pendarahan menstruasi berat	Pemeriksaan fisik, USG, dan evaluasi ginekologi standar.
Sindrom von Willebrand yang didapat	Onset terlambat, tidak ada riwayat keluarga, adanya penyakit penyerta.

Sumber untuk tabel. [55]

Perlakuan

Pengobatan penyakit von Willebrand selalu berpusat pada tiga tujuan: menghentikan atau mencegah perdarahan dengan cepat, menyesuaikan terapi dengan jenis penyakit tertentu, dan merencanakan situasi invasif seperti operasi, persalinan, atau prosedur gigi. Pedoman internasional saat ini menekankan bahwa tidak ada satu pengobatan tunggal untuk semua pasien: pilihan tergantung pada jenis penyakit, tingkat keparahan perdarahan, respons terhadap desmopressin, usia, jenis kelamin, rencana reproduksi, dan faktor risiko terkait. [56]

Pada bentuk ringan dan beberapa prosedur, antifibrinolitik, terutama asam traneksamat, memainkan peran penting. Hal ini sangat berguna untuk pendarahan mukosa, intervensi gigi, dan sebagai bagian dari profilaksis selama prosedur invasif minor. Pedoman tahun 2021 untuk operasi minor dan prosedur invasif minor merekomendasikan penggabungan aktivitas faktor von Willebrand dengan asam traneksamat untuk mencapai kadar target. Pada beberapa pasien dengan tipe 1 dan fenotipe ringan, asam traneksamat saja dapat diterima untuk prosedur mukosa minor tanpa peningkatan tambahan. [57]

Desmopressin tetap menjadi obat utama bagi beberapa pasien, khususnya mereka yang menderita tipe 1 dan beberapa varian tipe 2. Obat ini bekerja dengan melepaskan faktor von Willebrand endogen dan faktor 8 dari simpanan intraseluler. Namun, pendekatan modern jauh lebih hati-hati daripada rejimen lama: uji coba desmopressin pendahuluan direkomendasikan untuk kadar dasar di bawah 0,30 unit internasional per mililiter, dan obat ini dikontraindikasikan pada tipe 3 karena kurangnya efektivitas. [58]

Yang penting, desmopressin tidak cocok untuk semua varian kualitatif. Obat ini dikontraindikasikan pada tipe 2B karena peningkatan pengikatan trombosit dan risiko trombositopenia, dan pada banyak varian tipe 2, responsnya lemah atau tidak dapat diprediksi. Lebih lanjut, pedoman internasional menekankan bahwa desmopressin tidak boleh menjadi terapi tunggal untuk operasi besar, bahkan jika sebelumnya telah ada respons laboratorium yang baik terhadapnya. [59]

Jika desmopressin tidak efektif, kontraindikasi, atau diperlukan kontrol hemostatik yang andal, konsentrat faktor von Willebrand digunakan. Saat ini, baik konsentrat plasma yang mengandung faktor von Willebrand dan faktor 8, maupun faktor von Willebrand rekombinan, digunakan. Ini adalah pengobatan utama untuk tipe 1 yang parah, sebagian besar tipe 2, tipe 3, serta operasi besar, pendarahan serius, dan situasi obstetri tertentu. [60]

Untuk operasi besar, rekomendasi menyarankan untuk mempertahankan aktivitas faktor von Willebrand dan faktor 8 pada tingkat minimal 0,50 unit internasional per mililiter selama minimal 3 hari setelah prosedur. Untuk operasi kecil, strateginya lebih fleksibel dan bergantung pada jenis penyakit, lokasi prosedur, dan tingkat keparahan perdarahan. Pergeseran dari rejimen universal ke tingkat target ini merupakan salah satu kemajuan modern terpenting dalam manajemen praktis penyakit ini. [61]

Untuk perdarahan berulang yang sering dan parah, pedoman internasional mendukung profilaksis jangka panjang dengan konsentrat faktor von Willebrand. Hal ini sangat relevan bagi beberapa pasien dengan bentuk yang parah, termasuk tipe 3, dan bagi pasien dengan perdarahan berulang pada saluran pencernaan, sendi, atau perdarahan klinis signifikan lainnya. Pedoman tahun 2021 merekomendasikan untuk mempertimbangkan profilaksis jangka panjang pada pasien dengan perdarahan parah dan sering, dan data tentang faktor von Willebrand rekombinan telah menunjukkan pengurangan yang signifikan dalam perdarahan spontan dibandingkan dengan pengobatan sesuai kebutuhan. [62]

Penanganan pendarahan menstruasi berat memerlukan perhatian khusus. Pedoman internasional merekomendasikan terapi hormonal, termasuk kontrasepsi hormonal kombinasi atau sistem pelepasan levonorgestrel, atau asam traneksamat dibandingkan desmopresin untuk wanita yang tidak berencana hamil. Untuk wanita yang ingin hamil, asam traneksamat lebih disukai daripada desmopresin. Ditekankan bahwa terapi dapat dikombinasikan, dan defisiensi zat besi dan anemia harus dicari dan diobati secara aktif. [63]

Kehamilan dan persalinan memerlukan pendekatan yang direncanakan sebelumnya. Pedoman menekankan perlunya kunjungan trimester ketiga dengan pemantauan aktivitas faktor von Willebrand dan faktor 8, diskusi tentang anestesi, rute persalinan, dan profilaksis pascapersalinan. Untuk anestesi neuraksial pada pasien yang sesuai, target tingkat aktivitas faktor von Willebrand sebesar 0,50–1,50 unit internasional per mililiter disarankan, dan pada periode pascapersalinan, asam traneksamat direkomendasikan, biasanya selama 10–14 hari atau lebih lama jika kehilangan darah masih signifikan. [64]

Pendekatan saat ini dan di masa mendatang terus berkembang tetapi belum menggantikan standar yang ada. Tinjauan pada tahun 2024–2026 menggambarkan faktor von Willebrand rekombinan sebagai pilihan yang mapan, serta strategi eksperimental baru: molekul untuk meningkatkan faktor von Willebrand endogen, seperti HMB-002, platform nanobody, aptamer untuk beberapa varian tipe 2B, serta pendekatan genetik dan laporan langka tentang penggunaan emicizumab pada tipe 3 berat dengan alloantibodi. Namun, semua metode ini, kecuali konsentrat yang sudah disetujui, belum menjadi standar untuk praktik yang luas dan memerlukan interpretasi yang sangat hati-hati. [65]

Tabel 9. Metode utama pengobatan penyakit von Willebrand

Metode	Kapan hal itu diterapkan?	Keterbatasan utama
Asam traneksamat	Pendarahan lendir, perawatan gigi, beberapa prosedur kecil, periode pascapersalinan	Tidak menggantikan terapi pengganti pada kasus yang parah.
Desmopressin	Tipe 1 dan beberapa opsi Tipe 2 setelah mengkonfirmasi jawabannya.	Tidak cocok untuk tipe 3, kontraindikasi untuk tipe 2B.
Konsentrat plasma faktor von Willebrand	Perdarahan hebat, operasi, bagian dari persalinan, tipe 3, banyak varian tipe 2	Pemilihan dosis individual diperlukan.
Faktor von Willebrand rekombinan	Bentuk parah, pencegahan, operasi	Faktor 8 mungkin perlu ditambahkan untuk koreksi mendesak.
Terapi hormonal	Pendarahan menstruasi yang berat	Pilihan tersebut bergantung pada rencana reproduksi dan patologi yang menyertainya.
Pencegahan jangka panjang	Pendarahan hebat yang sering terjadi	Biasanya, pengobatan ini tidak diindikasikan untuk semua orang, tetapi untuk pasien berisiko tinggi.

Sumber untuk tabel. [66]

Tabel 10. Pedoman praktis untuk prosedur dan penyampaian

Situasi klinis	Sebuah bangunan ikonik modern.
Operasi besar	Pertahankan faktor von Willebrand dan faktor 8 setidaknya 0,50 selama minimal 3 hari.
Prosedur mukosa minor	Rencana individual, seringkali dengan asam traneksamat.
Tipe 3	Konsentrat faktor Von Willebrand diperlukan; desmopressin tidak efektif.
Tipe 2B	Desmopressin merupakan kontraindikasi.
Anestesi neuraksial saat persalinan	Dalam skenario klinis yang sesuai, tingkat targetnya adalah 0,50-1,50.
Periode pascapersalinan	Asam traneksamat 10-14 hari atau lebih lama jika kehilangan darah berlanjut

Sumber untuk tabel. [67]

Pencegahan

Pencegahan penyakit von Willebrand bukan terutama tentang "menghindari semua cedera," tetapi lebih pada mengetahui diagnosis dan rencana tindakan sebelumnya. Pasien harus memiliki rencana yang jelas untuk pencabutan gigi, operasi, kehamilan, persalinan, dan trauma. Justru kesadaran dan persiapan inilah yang mencegah pendarahan yang paling parah. [68]

Dalam kehidupan sehari-hari, penting untuk menghindari obat-obatan yang mengganggu fungsi trombosit kecuali jika obat tersebut penting dan disetujui oleh dokter. Jika Anda mengalami pendarahan menstruasi yang sering, kadar zat besi Anda harus diperiksa secara teratur dan kekurangan zat besi harus diobati. Pendarahan yang berat dan berulang mungkin memerlukan profilaksis jangka panjang dengan konsentrat faktor von Willebrand, dengan penilaian ulang berkala mengenai kebutuhannya. [69]

Bagi wanita, pencegahan juga mencakup perawatan obstetri dan ginekologi yang tepat. Pedoman terkini untuk penanganan penyakit von Willebrand menekankan pentingnya kerja sama antara ahli hematologi, dokter kandungan-ginekolog, dan ahli anestesi, khususnya dalam perencanaan kehamilan, persalinan, dan pengobatan pendarahan menstruasi yang berat. Pendekatan interdisipliner ini mengurangi risiko meremehkan kehilangan darah dan keterlambatan diagnosis. [70]

Ramalan

Dengan diagnosis tepat waktu dan pengobatan yang sesuai, prognosis bagi sebagian besar pasien baik. Banyak penderita tipe 1 menjalani kehidupan yang hampir normal jika mereka mengetahui diagnosis mereka, menghindari situasi berbahaya tanpa profilaksis, dan menerima pengobatan pada waktu yang tepat. Bahkan pada bentuk yang lebih parah, prognosis meningkat secara signifikan jika pengobatan diberikan berdasarkan rencana, bukan hanya setelah pendarahan hebat terjadi. [71]

Prognosisnya lebih buruk jika diagnosis terlambat, terutama pada wanita dengan pendarahan menstruasi berat jangka panjang, defisiensi zat besi kronis, dan beberapa prosedur invasif tanpa rencana hemostatik. Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit di Amerika Serikat dan studi kohort modern, keterlambatan diagnosis pada wanita dapat berlangsung selama bertahun-tahun dan dikaitkan dengan jumlah komplikasi dan prosedur yang lebih tinggi. [72]

Prognosis paling buruk dikaitkan dengan tipe 3 dan subtipe tertentu dari tipe 2, terutama jika pasien mengalami perdarahan hebat, perdarahan gastrointestinal, antibodi faktor von Willebrand, atau beban obstetri yang signifikan. Namun, bahkan pada kelompok ini, munculnya konsentrat khusus, profilaksis jangka panjang, dan manajemen periprocedural yang lebih tepat telah secara signifikan meningkatkan hasil dibandingkan dengan masa lalu. [73]

Tabel 11. Faktor-faktor yang mempengaruhi perkiraan

Faktor	Dampak pada prognosis
Diagnosis dini	Meningkatkan hasil dan mengurangi risiko pendarahan hebat yang diinduksi.
Jenis penyakit	Tipe 1 biasanya lebih lunak, tipe 3 lebih berat.
Adanya pendarahan reproduksi	Meningkatkan risiko anemia dan keterlambatan diagnosis.
Akses ke perawatan khusus	Meningkatkan hasil operasi, kehamilan, dan pendarahan hebat.
Frekuensi perdarahan berulang yang parah	Mungkin memerlukan profilaksis jangka panjang

Sumber untuk tabel. [74]

Pertanyaan yang Sering Diajukan (FAQ)

Apakah penyakit von Willebrand termasuk hemofilia?
Tidak. Ini adalah kelainan hemostatik bawaan yang terpisah. Mekanismenya berbeda, meskipun beberapa bentuk parah dan varian 2N mungkin sebagian menyerupai hemofilia dalam temuan laboratorium dan pola perdarahan dalam. [75]

Jika memar sudah ada sejak masa kanak-kanak, apakah itu mencurigakan?
Ya, terutama jika memar disertai mimisan, pendarahan berkepanjangan akibat luka, masalah setelah pencabutan gigi, atau keluhan serupa pada kerabat. [76]

Apakah tes bisa normal jika penyakitnya ada?
Ya. Tingkat faktor von Willebrand berubah akibat pengaruh stres, infeksi, kehamilan, aktivitas fisik, dan faktor lainnya. Oleh karena itu, jika penyakit dicurigai, tes terkadang diulang. [77]

Apakah desmopressin selalu membantu?
Tidak. Obat ini sering membantu pada tipe 1, tetapi tidak cocok untuk tipe 3, dikontraindikasikan pada tipe 2B, dan tidak dapat dianggap sebagai solusi universal untuk operasi besar. [78]

Mengapa penyakit ini didiagnosis lebih lambat pada wanita?
Karena pendarahan menstruasi yang berat telah lama disalahartikan sebagai "karakteristik individu." Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit di Amerika Serikat, rata-rata keterlambatan diagnosis pada wanita mencapai 16 tahun. [79]

Apakah mungkin melahirkan dengan penyakit von Willebrand?
Ya, tetapi kehamilan dan persalinan harus dikelola sesuai dengan rencana interdisipliner yang telah ditetapkan sebelumnya dengan pemantauan faktor pada trimester ketiga dan profilaksis pascapersalinan. [80]

Apakah penyakit ini dapat disembuhkan sepenuhnya?
Belum ada "penyembuhan pasti" standar dalam praktik rutin. Pengobatan didasarkan pada pengendalian pendarahan, pencegahan komplikasi, dan penyesuaian terapi terhadap jenis penyakit tertentu. Penelitian tentang molekul baru dan pendekatan genetik sedang berlangsung, tetapi sebagian besar masih bersifat eksperimental. [81]

Apakah profilaksis diperlukan sebelum pencabutan gigi?
Seringkali, ya. Bahkan pada kasus ringan, prosedur gigi dapat menyebabkan pendarahan yang signifikan, sehingga disarankan untuk membuat rencana hemostatik terlebih dahulu. [82]

Poin-poin penting dari para ahli

Berikut ini bukanlah kutipan verbatim, melainkan tesis praktis yang ringkas berdasarkan publikasi dan peran profesional para ahli.

Pakar	Tanda kerajaan	Tesis praktis
Paula James	Ahli hematologi, profesor kedokteran di Queen's University, peneliti klinis, dan salah satu penulis terkemuka pedoman internasional tentang penyakit von Willebrand.	Diagnosis harus didasarkan pada kombinasi perdarahan klinis dan panel laboratorium spesifik, bukan pada satu tes "batas" saja.
Nathan Connell	Ahli hematologi, kepala pengobatan klinis di Rumah Sakit Brigham and Women's Faulkner, profesor madya di Harvard Medical School, dan salah satu penulis terkemuka pedoman pengobatan.	Pengobatan harus disesuaikan dengan jenis penyakit, respons terhadap desmopressin, dan situasi klinis spesifik, terutama selama operasi dan pada wanita dengan perdarahan reproduksi.
Giancarlo Castaman	Profesor Hematologi, salah satu pakar terkemuka Eropa tentang penyakit von Willebrand, penulis bersama ulasan modern tentang klasifikasi dan pengobatan.	Penyakit Von Willebrand adalah penyakit yang sangat heterogen, sehingga penentuan fenotipe yang akurat dan rencana hemostasis yang individual sangat penting untuk hasil yang baik.
Augusto B. Federici	Profesor Hematologi dan Kedokteran Transfusi di Universitas Milan, salah satu editor karya-karya fundamental tentang penyakit von Willebrand.	Bentuk penyakit yang parah tidak hanya memerlukan pengobatan episode perdarahan, tetapi juga strategi pencegahan aktif, terutama dalam kasus kehilangan darah yang parah dan berulang.

Sumber untuk bagian ini. [83]