Produksi empedu

Hati mengeluarkan sekitar 500-600 ml empedu per hari. Empedu plasma izoosmotichna dan terutama terdiri dari air, elektrolit, garam empedu, fosfolipid (terutama lesitin), kolesterol, bilirubin dan komponen endogen atau eksogen lainnya, seperti protein yang mengatur fungsi saluran cerna, obat-obatan atau metabolit mereka Bilirubin adalah hasil dekomposisi komponen heme pada saat penghancuran hemoglobin. Pembentukan garam empedu, yang disebut asam empedu, menyebabkan sekresi unsur empedu lainnya, khususnya natrium dan air. Fungsi garam empedu termasuk ekskresi zat berpotensi beracun (misalnya, bilirubin, metabolit obat) pelarutan lemak dan vitamin yang larut dalam lemak di usus, memfasilitasi penyerapan dan aktivasi mereka osmotik penyucian.

Untuk sintesis dan sekresi empedu, diperlukan mekanisme transport aktif, serta proses seperti endositosis dan difusi pasif. Empedu terbentuk di tubulus antara hepatosit yang berdekatan. Sekresi asam empedu dalam tubulus adalah tahap pembentukan empedu, yang membatasi lajunya. Sekresi dan penyerapan juga terjadi pada saluran empedu.

Di hati, empedu dari sistem pengumpulan intrahepatik memasuki saluran proksimal, atau umum, hati. Sekitar 50% empedu yang dikeluarkan di luar asupan makanan dari saluran hepatik umum memasuki kantong empedu melalui saluran sistik; Sisanya 50% dikirim langsung ke saluran empedu umum, dibentuk oleh perpaduan antara saluran hepatik dan sistik umum. Di luar makanan, sebagian kecil empedu berasal langsung dari hati. Kantung empedu menyerap hingga 90% air dari empedu, memusatkan dan mengumpulkannya.

Empedu berasal dari kantong empedu ke dalam saluran empedu yang umum. Saluran empedu yang umum terhubung ke saluran pankreas, membentuk faring papila, yang membuka ke duodenum. Sebelum bergabung dengan saluran pankreas, saluran empedu umum menyempit berdiameter <0,6 cm. Sfingter Oddi mengelilingi saluran empedu pankreas dan umum; Selain itu, setiap saluran memiliki sfingter sendiri. Bile, sebagai aturan, tidak mengalir retrograde ke dalam saluran pankreas. Sphincters ini memiliki sensitivitas yang tinggi terhadap holicystokinin dan hormon usus lainnya (misalnya peptida pengaktif gastrin), serta perubahan nada kolinergik (misalnya, di bawah pengaruh zat antikolinergik).

Dengan makanan standar, kantung empedu mulai berkontraksi, dan sfingter saluran empedu rileks di bawah tindakan hormon usus dan stimulasi kolinergik yang disekresikan, yang mendorong sekitar 75% kandungan kandung empedu ke dalam duodenum. Dan sebaliknya, saat berpuasa, nada sfingter naik, yang membantu mengisi kantong empedu. Garam empedu kurang diserap dengan difusi pasif di bagian proksimal usus kecil; Sebagian besar asam empedu mencapai ileum distal, dimana 90% secara aktif terserap ke dalam jalur vena portal. Setelah di hati, asam empedu diekstraksi secara efektif dan dengan cepat dimodifikasi (misalnya, asam bebas terikat) dan disekresikan kembali ke empedu. Garam empedu beredar sepanjang lingkaran enterohepatik 10-12 kali sehari.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomi saluran empedu

Garam asam empedu, bilirubin terkonjugasi, kolesterol, fosfolipid, protein, elektrolit dan air disekresikan oleh hepatosit ke dalam kanal empedu. Aparatus sekresi empedu meliputi protein transport membran tubular, organel intraselular, dan struktur sitoskeleton. Kontak padat antara hepatosit memisahkan lumen tubulus dari sistem peredaran darah hati.

Membran tubular mengandung protein transpor untuk asam empedu, bilirubin, kation dan anion. Microvilli meningkatkan daerahnya. Organel diwakili oleh aparatus Golgi dan lisosom. Dengan bantuan vesikula, pengangkutan protein (misalnya, IgA) dari sinusoidal ke membran tubular dilakukan, pengiriman protein transpor disintesis dalam sel untuk kolesterol, fosfolipid dan, mungkin, asam empedu dari mikrosom ke membran tubular.

Sitoplasma hepatosit di sekitar tubulus dalam struktur sitoskeleton: mikrotubulus, mikrofilamen dan filamen intermediat.

Mikrotubulus dibentuk oleh polimerisasi tubulin dan membentuk jaringan dalam sel, terutama dekat dengan membran basolateral dari aparatus Golgi dan berpartisipasi dalam transportasi vesikel reseptor-mediated, apakah lipid, sekresi, dan dalam kondisi tertentu - dan asam empedu. Pembentukan mikrotubulus dihambat oleh colchicine.

Dalam konstruksi mikrofilamen melibatkan interaksi aktivasi polimerisasi (F) dan bebas (G). Mikrofilamen, berkonsentrasi di sekitar membran tubular, menentukan kontraktilitas dan motilitas tubulus. Phalloidin, meningkatkan polimerisasi aktin, dan sitokrin B, yang melemahkannya, menghambat motilitas tubulus dan menyebabkan kolestasis.

Filamen intermediet terdiri dari sitokeratin dan membentuk jaringan antara membran plasma, nukleus, organel intraselular dan struktur sitoskeleton lainnya. Pecahnya filamen intermediat menyebabkan terganggunya proses transportasi intraselular dan pengaburan lumen tubulus.

Air dan elektrolit mempengaruhi komposisi sekresi tubular, menembus kontak ketat antara hepatosit karena gradien osmotik antara lumen tubulus dan ruang Disse (arus paracellular). Integritas kontak yang erat tergantung pada kehadiran di permukaan dalam membran plasma protein ZO-1 dengan berat molekul 225 kDa. Pecahnya kontak yang ketat disertai oleh masuknya molekul yang terlarut ke dalam tubulus, yang menyebabkan hilangnya gradien osmotik dan perkembangan kolestasis. Dalam kasus ini, mungkin ada regurgitasi empedu tubular pada sinusoid.

Saluran empedu mengalir ke saluran duktus, kadang-kadang disebut cholangiol atau kanal Goering. Ductules terletak terutama di zona portal dan mengalir ke saluran empedu interlobular, yang merupakan saluran empedu pertama yang disertai cabang arteri hepatik dan vena porta dan ditemukan di portal triad. Saluran interlobular, penggabungan, membentuk saluran septum sampai dua saluran hepatik utama terbentuk, meninggalkan lobus kanan dan kiri di daerah lobus hati.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Sekresi empedu

Pembentukan empedu terjadi dengan partisipasi sejumlah proses transportasi yang mudah menguap. Sekresinya relatif tidak tergantung pada tekanan perfusi. Total arus empedu pada manusia sekitar 600 ml / hari. Hepatosit memberikan sekresi dua fraksi empedu: tergantung pada asam empedu ("225 ml / hari) dan tidak tergantung pada mereka (" 225 ml / hari). Sisanya 150 ml / hari disekresikan oleh sel-sel saluran empedu.

Sekresi garam empedu merupakan faktor terpenting dalam pembentukan empedu (fraksi yang bergantung pada asam empedu). Air bergerak setelah garam aktif osmotik dari asam empedu. Perubahan aktivitas osmotik dapat mengatur aliran air ke empedu. Ada korelasi yang jelas antara sekresi garam empedu dan arus empedu.

Adanya fraksi empedu, yang tidak bergantung pada asam empedu, dibuktikan dengan kemungkinan terbentuknya empedu, yang tidak mengandung garam empedu. Dengan demikian, kelanjutan arus empedu dimungkinkan, terlepas dari tidak adanya ekskresi garam empedu; sekresi air adalah karena zat-zat terlarut osmotically aktif lainnya, seperti glutathione dan bikarbonat.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Mekanisme seluler sekresi empedu

Hepatosit adalah sel epitel sekretar polar yang memiliki sel baso lateral (sinusoidal dan lateral) dan membran apikal (tubular).

Formulasi empedu melibatkan penangkapan asam empedu dan ion organik dan anorganik lainnya, mengangkutnya melalui membran basolateral (sinusoidal), sitoplasma, dan membran tubular. Proses ini disertai dengan filtrasi osmotik air yang terkandung dalam hepatosit dan ruang paraselular. Identifikasi dan karakterisasi protein transport membran sinusoidal dan tubular sangat kompleks. Yang paling sulit adalah studi tentang peralatan sekretori tubulus, namun sekarang sebuah teknik telah dikembangkan dan terbukti dapat diandalkan dalam banyak penelitian untuk mendapatkan hepatosit ganda dalam budaya berumur pendek. Protein pengangkutan kloning memungkinkan kita untuk mengkarakterisasi fungsi masing-masing secara terpisah.

Proses pembentukan empedu bergantung pada adanya protein pembawa tertentu pada membran tubulus dan basal. Peran kekuatan pendorong sekresi melakukan Na ⁺, K ⁺ - ATPase membran basolateral, memberikan gradien kimia dan perbedaan potensial antara hepatosit dan ruang sekitarnya. Na ⁺, K ⁺ - ATPase menukar tiga ion natrium intraselular untuk dua ion kalium ekstraselular, mempertahankan gradien konsentrasi natrium (di luar, rendah di dalam) dan potassium (di luar bagian bawah, tinggi di dalam). Akibatnya, kandungan sel memiliki muatan negatif (-35 mV) dibandingkan dengan ruang ekstraselular, yang memfasilitasi penangkapan ion bermuatan positif dan ekskresi ion bermuatan negatif. Na ⁺, K ⁺ -ATPase tidak ditemukan pada membran tubular. Kelancaran membran dapat mempengaruhi aktivitas enzim.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Tangkap pada permukaan membran sinusoidal

Membran basolateral (sinusoidal) memiliki berbagai sistem transportasi untuk menangkap anion organik, spesifisitas substrat yang sebagian bertepatan. Karakteristik protein pembawa sebelumnya diberikan berdasarkan studi sel hewan. Kloning protein transpor manusia baru-baru ini telah memungkinkan untuk mengkarakterisasi fungsinya dengan lebih baik. Protein transport untuk anion organik (anion transport transport protein (OATP)) adalah sodium-independent, ia mengangkut molekul sejumlah senyawa, termasuk asam empedu, bromsulfalein dan, mungkin, bilirubin. Dipercaya bahwa pengangkutan bilirubin ke hepatosit juga dilakukan oleh operator lain. Penyerangan asam empedu yang terkonjugasi dengan taurin (atau glisin) dilakukan oleh protein protein pengantar asam natrium / empedu asam pengikat (NTCP).

Dalam transfer ion melalui membran basolateral melibatkan protein, bertukar Na ⁺ / H ⁺ dan mengatur pH di dalam sel. Fungsi ini juga dilakukan oleh protein cotransport untuk Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Pada permukaan membran basolateral juga ada penangkapan sulfat, asam lemak tak teresterifikasi, kation organik.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Transportasi intraselular

Pengangkutan asam empedu dalam hepatosit dilakukan dengan bantuan protein sitosolik, di antaranya peran utamanya adalah Za-hydroxysteroid dehydrogenase. Glutathione-S-transferase dan protein pengikat asam lemak kurang penting. Dalam transfer asam empedu, retikulum endoplasma dan aparatus Golgi dilibatkan. Transportasi Vesikular disertakan, tampaknya, hanya dengan masuknya yang signifikan ke dalam sel asam empedu (pada konsentrasi melebihi fisiologis).

Pengangkutan protein fase cair dan ligan, seperti IgA dan low-density lipoprotein, dilakukan melalui transositosis vesikular. Waktu transfer dari basolateral ke membran tubular sekitar 10 menit. Mekanisme ini bertanggung jawab hanya untuk sebagian kecil dari arus empedu total dan tergantung pada keadaan mikrotubulus.

Sekresi tubular

Membran tubular adalah bagian membran hepatosit plasma khusus yang terdiri dari protein transportasi (terutama ATP-dependent) bertanggung jawab untuk transfer molekul dalam empedu melawan gradien konsentrasi. Pada membran tubular, enzim seperti alkaline phosphatase dan GGTP juga terlokalisasi. Transfer glucuronides dan glutathione-S-konjugat (misalnya, bilirubin diglucuronide) dilakukan dengan menggunakan tubular protein transporter multispecific untuk anion organik (sapalicular multispecific anion organik transporter - cMOAT), transportasi asam empedu - via protein transportasi tubular untuk asam empedu (asam empedu canalicular transporter - Swat), yang fungsinya sebagian dikontrol oleh potensi intraselular negatif. Empedu saat ini, independen dari asam empedu, itu ditentukan ternyata mengangkut glu-tationa dan sekresi tubular bikarbonat, mungkin dengan keterlibatan protein, bertukar Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Peran penting dalam pengangkutan zat melalui membran tubular termasuk pada dua enzim keluarga P-glikoprotein; Kedua enzim tersebut bergantung pada ATP. Protein dari beberapa resistansi obat 1 (protein resistensi multidrug 1 - MDR1) mentransfer kation organik, dan juga menghilangkan sediaan sitostatik dari sel kanker, menyebabkan resistensi mereka terhadap kemoterapi (oleh karena itu nama protein). Substrat MDR1 endogen tidak diketahui. MDR3 mentolerir fosfolipid dan bertindak sebagai lipase untuk fosfatidilkolin. Fungsi MDR3 dan pentingnya sekresi fosfolipid dalam empedu disempurnakan dalam percobaan pada tikus yang kekurangan mdr2-P-glikoprotein (analog dengan MDR3 manusia). Dengan tidak adanya fosfolipid dalam empedu, asam empedu menyebabkan kerusakan pada epitel empedu, radang duktula dan fibrosis periductular.

Ion air dan anorganik (terutama natrium) diekskresikan ke dalam kapiler empedu sepanjang gradien osmotik melalui difusi melalui kontak ketat semipermeabel yang terisi negatif.

Sekresi empedu diatur oleh banyak hormon dan utusan sekunder, termasuk cAMP dan protein kinase C. Peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler menghambat sekresi empedu. Bagian empedu di sepanjang tubulus adalah karena mikrofilamen, yang memberikan motilitas dan kontraksi tubulus.

Sekresi dullary

Sel epitel dari duktus distal menghasilkan rahasia diperkaya bikarbonat yang memodifikasi komposisi empedu tubular (yang disebut ductular current, empedu). Selama sekresi, cAMP, beberapa protein transport membran, termasuk pertukaran protein Cl ^- / HCO ₃ ^-, dan regulator konduktivitas transmembran untuk cystic fibrosis - saluran membran untuk Cl ^{- yang} diatur oleh cAMP diproduksi. Sekresi duktus distimulasi oleh secretin.

Diasumsikan bahwa asam ursodeoxycholic secara aktif diserap oleh sel duktus, ditukar dengan bikarbonat, didaur ulang di hati dan selanjutnya diekskresikan kembali ke empedu ("piringan kolegeptik"). Mungkin, ini menjelaskan efek choleretic dari asam ursodeoxycholic, disertai sekresi biliaris bikarbonat yang tinggi pada sirosis eksperimental.

Tekanan di saluran empedu, di mana sekresi empedu terjadi, biasanya berjumlah 15-25 cm air. Seni. Kenaikan tekanan air hingga 35 cm. Seni. Mengarah pada penekanan sekresi empedu, perkembangan penyakit kuning. Sekresi bilirubin dan asam empedu dapat benar-benar berhenti, sedangkan empedu menjadi tidak berwarna (empedu putih) dan menyerupai cairan lendir.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],